Nirogacestat

Nirogacestat weist als zyklische Grundgerüste ein Imidazol und ein difluoriertes 1,2,3,4-Tetrahydronaphthalen auf, die über einen Aminosäure-Linker miteinander verbunden sind. Das Imidazol ist an einem Stickstoff weiter substituiert. Bei niedrigen pH-Werten ist der Wirkstoff gut in Wasser löslich; ab einem pH-Wert von über 6 sinkt die Löslichkeit jedoch rapide ab.

Die Summenformel lautet C₂₇H₄₁F₂N₅O; das Molekulargewicht beträgt 489,6 g/mol.^[1]

Strukturformel von Nirogaceastat

Nirogacestat hemmt die Gamma-Sekretase und blockiert dadurch die proteolytische Aktivierung des Notch-Rezeptors. Der Notch-Signalweg ist wichtig für Zell-Zell-Interaktionen und kann zu Krebswachstum führen, wenn er dysreguliert ist.^[2]

Die Bioverfügbarkeit beträgt 19 %; die Plasmaproteinbindung ist mit >95 % hoch. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 1.430 Liter. Die Eliminationshalbwertszeit liegt bei 23 Stunden. Die Biotransformation erfolgt über N-Desalkylierung durch CYP3A4.^[2]

• erwachsene Patienten mit fortschreitendem Desmoidtumor, die eine systemische Therapie benötigen^[2]

Nirogacestat ist als Filmtablette mit 50 mg Wirkstoff erhältlich.

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg zweimal täglich. Wenn schwere Nebenwirkungen auftreten, wird die Einnahme bis zur Besserung der Symptome ausgesetzt und mit einer Dosis von 100 mg zweimal am Tag wieder aufgenommen.^[2]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

• Durchfall, auch in schweren Verlaufsformen
• Übelkeit, Stomatitis, Abdominalschmerzen
• Verringerung der weiblichen Fruchtbarkeit
• Hepatotoxizität, Erhöhung von ALT und AST
• Nichtmelanozytärer Hautkrebs
• Elektrolytverschiebungen: Hypophosphatämie, Hypokaliämie
• Embryo- und Fetotoxizität
• Ekzeme, Haarausfall
• Husten, Dyspnoe

• Nirogacestat ist ein CYP3A4-Substrat. Inhibitoren und Induktoren des Enzyms können die Plasmaspiegel des Wirkstoffs verändern.
• Da Nirogacestat als CYP3A4-Inhibitor wirkt, wird die Exposition gegenüber anderen CYP3A4-Substraten erhöht.
• Ferner wirkt Nirogacestat als CYP2C19-Induktor, sodass die Exposition gegenüber CYP2C19-Substraten verringert ist.
• Antazida können den pH-Wert im Magen erhöhen. Da Nirogacestat bei einem pH-Wert von über 6 schlecht löslich ist, kann die gleichzeitige Einnahme die Resorption verringern.

Nirogacestat wurde im November 2023 durch die FDA zugelassen. Eine Zulassung in Europa steht noch aus.