NFATc1

Das kodierende Gen NFATC1 liegt beim Menschen auf Chromosom 18 am Genlokus 18q23.

Das NFATc1-Protein besitzt zwei funktionell entscheidende Hauptdomänen:

• Rel-Homologie-Domäne (RHD): Eine hochkonservierte DNA-Bindungsdomäne, über die das Protein an spezifische Promotorsequenzen im Genom bindet.
• Regulatorische Domäne: Befindet sich am N-Terminus und enthält eine Kernlokalisierungssequenz (Nuclear Localization Signal, NLS) sowie zahlreiche Serinreste. Der Phosphorylierungsstatus dieser Serinreste steuert die zelluläre Lokalisation des Proteins.

NFATc1 liegt downstream der intrazellulären Calciumsignalkaskade, die durch den kapazitativen Calciumeinstrom (SOCE) initiiert wird:

1. Ruhezustand: Im inaktiven Zustand ist die regulatorische Domäne von NFATc1 stark phosphoryliert. Dadurch wird die NLS maskiert, und das Protein verbleibt im Zytosol.
2. Aktivierung: Ein Calciumeinstrom durch CRAC-Kanäle in der Plasmamembran führt zur Bildung von Calcium-Calmodulin-Komplexen, welche die Phosphatase Calcineurin aktivieren.
3. Dephosphorylierung und Translokation: Das aktive Calcineurin dephosphoryliert die regulatorische Domäne von NFATc1. Dies führt zu einer Konformationsänderung, die NLS wird freigelegt, und NFATc1 wandert in den Zellkern (Nukleus).
4. Genexpression: Im Nukleus bindet NFATc1 an die DNA und induziert die Transkription von Zielgenen. In T-Zellen ist dies vor allem die Produktion von Interleukin-2 (IL-2), das für die klonale Expansion der Immunzellen essenziell ist. In Vorläufern von Osteoklasten induziert es die Differenzierung zu reifen Zellen.

NFATc1 ist ein Schalter für wichtige zelluläre Prozesse. Die Hemmung der NFATc1-Aktivierung ist ein Hauptprinzip der modernen Immunsuppression. Calcineurininhibitoren wie Ciclosporin A (CsA) und Tacrolimus blockieren Calcineurin. Dadurch bleibt NFATc1 phosphoryliert im Zytosol, die T-Zell-Aktivierung bleibt aus, und Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantationen werden verhindert.

Zudem gilt NFATc1 als Masterregulator der Osteoklastendifferenzierung. Eine Fehlregulation dieses Signalwegs ist maßgeblich an der Pathogenese der Osteoporose und entzündlichen Knochenabbauprozessen (z.B. bei rheumatoider Arthritis) beteiligt. Des Weiteren ist eine pathologische Überaktivierung von NFATc1 eng mit der Entstehung und Progression verschiedener Malignome assoziiert, insbesondere bei bestimmten Lymphomen und Leukämien.

• Rao et al., Transcription factors of the NFAT family: regulation and function, 1997
• Kitamura et al., Identification of novel interacting regions involving calcineurin and nuclear factor of activated T cells, 2020
• Mongol et al., Cell cycle and apoptosis regulation by NFAT transcription factors: new roles for an old player, 2016