CRAC-Kanal
Englisch: CRAC channel, calcium release activated calcium channel
Definition
CRAC-Kanäle sind hochselektive Ionenkanäle in der Plasmamembran, die den kapazitativen Calciumeinstrom (SOCE) in die Zelle vermitteln. Sie öffnen sich bei Abnahme der Calciumkonzentration (Ca2+) im endoplasmatischen Retikulum (ER).
Biochemie
Der CRAC-Kanal ist ein Proteinkomplex aus zwei funktionell gekoppelten Komponenten: der Kanalpore und einem Calciumsensor. Die Pore wird meist durch ORAI1-Hexamer gebildet, seltener kommen die Homologe ORAI2 und ORAI3 vor. STIM1 (bzw. STIM2) fungiert als Calciumsensor in der ER-Membran. Bei Calciummangel im ER aktiviert STIM1 die ORAI-Kanäle durch direkte Interaktion.
CRAC-Kanäle zeichnen sich durch eine extrem hohe Selektivität für Calcium und eine sehr geringe Leitfähigkeit aus. Dadurch ermöglichen sie einen kontrollierten, langanhaltenden Calciumeinstrom.
Aktivierung
Sinkt die Calciumkonzentration im ER, wird dies von STIM1 erkannt. STIM1 oligomerisiert und wandert zu Kontaktstellen zwischen ER und Plasmamembran ("ER-PM junctions"), wo es direkt an ORAI1 bindet. Diese Interaktion führt zur Öffnung des Kanals und zum Einstrom von Calcium entlang seines elektrochemischen Gradienten vom Extrazellularraum ins Zytosol.
Klinische Relevanz
CRAC-Kanäle spielen eine zentrale Rolle in der Immunantwort, insbesondere bei der Aktivierung von T-, B- und Mastzellen. Funktionsverluste durch Mutationen in ORAI1 oder STIM1 führen zu schweren Immundefekten (IMD9 und IMD10) , während Überaktivierungen mit Myopathien und Blutungsneigungen assoziiert sind.