ORAI1
Mohamad Sobh
Dr. Frank Antwerpes
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LoslegenDefinition
ORAI1 ist ein Transmembranprotein, das in der Plasmamembran lokalisiert ist. Es bildet mittels Oligomerisierung zu einem Hexamer die porenbildende Untereinheit des sogenannten CRAC-Kanals ("calcium release-activated calcium channel"). Das Protein spielt eine essenzielle Rolle beim kapazitativen Calciumeinstrom, auch SOCE ("store-operated calcium entry") genannt.
Physiologie
Die Hauptfunktion von ORAI1 ist die Regulation des intrazellulären Calciumspiegels, was besonders für die Aktivierung von Immunzellen wie T-Zellen wichtig ist. Der Mechanismus läuft in folgenden Schritten ab:
- Ruhezustand: Bei gefüllten Calciumspeichern im endoplasmatischen Retikulum (ER) ist der ORAI1-Kanal geschlossen.
- Speicherentleerung: Kommt es zu einem Abfall der intrazellulären Calciumkonzentration im ER (zum Beispiel durch Aktivierung von IP3-Rezeptoren), wird dies von dem Sensorprotein STIM1 registriert.
- Kopplung: STIM1 oligomerisiert, wandert an die Kontaktstellen zwischen ER und Plasmamembran und bindet dort direkt an die intrazellulären Domänen von ORAI1.
- Kanalöffnung: Die Bindung von STIM1 führt zur Konformationsänderung und Öffnung des ORAI1-Kanals.
- Signaltransduktion: Der massive Einstrom von Calciumionen in das Zytosol aktiviert Calcineurin, das wiederum den Transkriptionsfaktor NFAT dephosphoryliert. NFAT wandert in den Zellkern und leitet die Genexpression ein.
Klinik
Mutationen des ORAI1-Gens können zu schweren Immundefekten führen.
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Fachgebiete:
Biochemie
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