STIM1

Synonym: GOK
Englisch: stromal interaction molecule 1

Definition

STIM1 ist ein integrales Membranprotein, das primär in der Membran des endoplasmatischen Retikulums (ER) lokalisiert ist. Es fungiert als intrazellulärer Calciumsensor (Ca²⁺) und spielt eine wichtige Rolle beim Store-operated Calcium Entry (SOCE), indem es die porenbildenden ORAI1-Untereinheiten der CRAC-Kanäle in der Plasmamembran aktiviert.

Genetik

Das STIM1-Gen liegt beim Menschen auf Chromosom 11 am Genlokus 11p15.4.

Vorkommen

STIM1 wird ubiquitär exprimiert. Hohe Expression besteht in Muskelzellen, Immunzellen und Nervenzellen.

Struktur

STIM1 besteht aus verschiedenen funktionellen Domänen:

N-Terminus: ragt in das ER-Lumen und enthält ein EF-Hand-Motiv zur Calciumbindung sowie eine SAM-Domäne für Proteininteraktion und Oligomerisierung.
C-Terminus: ragt ins Zytosol und vermittelt die Signalweiterleitung; enthält Coiled-Coil-Motive sowie eine CAD-Domäne, die für Bindung und Aktivierung von ORAI1 verantwortlich ist.

Funktion

Die Funktion von STIM1 ist eng an die intrazelluläre Calciumkonzentration gekoppelt. Bei hohen Calciumkonzentrationen im ER sind Calciumionen an das EF-Hand-Motiv gebunden. STIM1 liegt inaktiv als Dimer vor und ist gleichmäßig in der ER-Membran verteilt. Kommt es (z.B. durch IP3-vermittelte Signale) zu einer Entleerung der ER-Calciumspeicher, dissoziiert das Calcium vom EF-Hand-Motiv. Dies löst eine Konformationsänderung im Protein aus. Die STIM1-Proteine lagern sich daraufhin zu größeren Komplexen zusammen (Oligomerisierung) und wandern zu Kontaktstellen von ER-Membran und Plasmamembran ("ER-PM junctions"). Hier bindet STIM1 direkt an die CRAC-Kanäle in der Plasmamembran. Die CRAC-Kanäle öffnen sich und es kommt zum Calciumeinstrom aus dem Extrazellularraum in das Zytosol.

Klinik

Mutationen im STIM1-Gen führen zu Störungen der Calciumhomöostase. Loss-of-Function-Mutationen verursachen eine kombinierte Immundefizienz mit gestörter T-Zell-Funktion (IMD10). Der klinische Phänotyp bei STIM1-Mangel umfasst Irishypoplasie, Muskelhypotonie, eine nicht-progressive Myopathie, rezidivierende bakterielle Infektionen, autoimmunhämolytische Anämie und Hypohidrose.

Gain-of-Function-Mutationen sind mit dem Stormorken-Syndrom und Myopathie mit tubulären Aggregaten assoziiert. Die Fehlregulation von STIM1 trägt zur Pathogenese von Autoimmunerkrankungen und Tumorerkrankungen bei.

Quellen

uniprot.org - STIM1, abgerufen am 25.03.2026
Lacruz und Feske, Diseases caused by mutations in ORAI1 and STIM1, Ann N Y Acad Sci, 2015