Linaclotid

Linaclotid besitzt die Summenformel C₅₉H₇₉N₁₅O₂₁S₆ und eine molare Masse von 1526,8 g/mol. Es handelt sich um ein vollsynthetisches Peptid aus 14 Aminosäuren.

Linaclotid wirkt als Agonist der Guanylatcyclase C (CG-C) an der luminalen Seite des Dünndarm- und Kolonepithels. Die Aktivierung der Guanylatcyclase-C-Rezeptoren führt zu einem intra- und extrazellulären Anstieg von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP).

cGMP seinerseits aktiviert den Cycstic Fibrosis Transmembrane Conduction Regulator (CFTCR), was wiederum zur verstärkten Sekretion von Chlorid, Bicarbonat und Wasser in das Darmlumen führt. Erste Studien geben Hinweise darauf, dass extrazelluläres cGMP die Schmerzfaseraktivität senkt und somit antinozizeptiv wirkt.

Linaclotid wird nach peroraler Gabe in empfohlenen Dosen systemisch nicht aufgenommen. Auch nach der Administration von Dosen bis 966 Mikrogramm konnte der Wirkstoff im Plasma nicht nachgewiesen werden. Linaclotid wird im GI-Trakt zu seinem wirksamen Metaboliten Des-Tyropsin umgewandelt. Sowohl Linaclotid, als auch der Hauptmetabolit Des-Tyrosin werden im Magen-Darm Trakt enzymatisch proteolysiert. Nur 5 % werden mit dem Fäzes ausgeschieden.

• Reizdarmsyndrom mit Verstopfung
• chronische idiopathische Obstipation

Linaclotid wird in Form einer Kapsel einmal täglich nüchtern mindestens eine halbe Stunde vor der ersten Mahlzeit eingenommen.

Die empfohlene Dosierung beträgt 290 µg/d.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die mit Abstand häufigste unerwünschte Wirkung unter der Therapie mit Linaclotid ist der Durchfall (20 %). Bei älteren Patienten und bei Patienten mit arterieller Hypertonie und/oder Diabetes mellitus trat der Durchfall häufiger auf. Insgesamt führte der Durchfall in 5 % der Patientenpopulation zum Abbruch der Therapie. Weitere häufige Nebenwirkungen sind u.a.:

• Bauchschmerzen
• Flatulenz
• abdominelle Distension
• Schwindelgefühl

Gelegentliche und sehr seltene Nebenwirkungen sind u.a.:

• Hypokaliämie
• Dehydratation
• Appetitlosigkeit
• Orthostasesyndrom
• Bikarbonatmangel
• Blutung im unteren Gastrointestinaltrakt
• Übelkeit und Erbrechen

Linaclotid hat keinen relevanten Effekt auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zur Bedienung von Maschinen.

Es gibt bisher keine klinischen Studien zu den Wechselwirkungen von Linaclotid mit anderen Arzneimitteln. Sie sind auch nicht zu erwarten, da der Wirkstoff kaum resorbiert wird und in empfohlenen Dosen im Plasma kaum oder nicht nachweisbar ist. Außerdem ist Linaclotid weder Substrat noch Induktor oder Inhibitor von Cytochrom-P450-Enzymen.

Die gleichzeitige Gabe von Protonenpumpeninhibitoren, Laxantien und NSAID kann das Diarrhörisiko erhöhen.

Bei einem zu starken oder langandauernden Durchfall kann die Resorption anderer konkomitant verabreichter Pharmaka im GI-Trakt abgeschwächt oder verhindert werden. Vorsicht ist geboten mit oralen Kontrazeptiva, da auch ihre pharmakologische Wirkung herabgesetzt werden kann.

• Überempfindlichkeit oder Allergie gegen den Wirkstoff
• Morbus Crohn
• Colitis ulcerosa
• Mechanische gastrointestinale Obstruktion

Aufgrund fehlender Untersuchungen sollte Linaclotid weder in der Schwangerschaft und Stillzeit noch bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren verabreicht werden.

Linaclotid ist seit 2012 in Deutschland zugelassen.

Das IQWiG sieht im Rahmen der Nutzenbewertung den Zusatznutzen von Linaclotid im Vergleich zu einer zweckmäßigen Vergleichstherapie als nicht belegt an.^[1]

• EMA Fachinformation Linaclotid, abgerufen am 17.06.2020