JAK-STAT-Signalweg

JAK

Die JAKs, die Abkürzung steht für Januskinase, gehören zu den Proteintyrosinkinasen. Es sind vier Januskinasen bekannt:

• JAK1
• JAK2
• JAK3
• TYK2

Alle 4 Kinasen weisen unterschiedliche Spezifitäten hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Zelle auf.

STAT

STAT steht für "signal transducers and activators of transcription". Aus dem Namen lässt sich bereits die Funktion dieser Proteine herleiten. Es handelt sich um Transkriptionsfaktoren.

Es sind bisher sieben STAT-Faktoren bekannt (Stand 2024):

• STAT1
• STAT2
• STAT3
• STAT4
• STAT5A
• STAT5B
• STAT6

So wie die Januskinasen haben auch die einzelnen STAT-Faktoren unterschiedliche Auswirkungen in ihrem Zielgebiet.

Januskinasen sind rezeptorassoziierte Tyrosinkinasen. Sie werden durch die Bindung von Zytokinen an Rezeptoren auf der Zelloberfläche aktiviert. Dabei bilden zwei Januskinasen ein Dimer, das spezifisch für eine Gruppe von Zytokinrezeptoren ist. Ein mit dem Rezeptor assoziiertes JAK-Tandem wird nach der Bindung an den Zytokinrezeptor phosphoryliert und dadurch aktiviert. Es phosphoryliert nun seinerseits den Rezeptor. An die intrazelluläre Rezeptordomäne binden nun STAT-Proteine, die durch das JAK-Tandem phosphoryliert werden. Durch eine Konformationsänderung bilden sich schließlich phosphorylierte STAT-Dimere, die im Zellkern die Transkription von Genen für Zytokine und Chemokine aktivieren. Sie sind für die adaptive Immunantwort verantwortlich bzw. verstärken diese.^[1]

Neben verschiedenen Zytokinen nutzen auch Hormone und Wachstumsfaktoren den JAK-STAT-Weg für ihre Signaltransduktion. Zu den Liganden gehören u.a.:

• Interleukine 2 bis 7
• Interferone
• Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF)
• Somatotropin (GH)
• Epidermaler Wachstumsfaktor (EGF)
• Thrombozytenwachstumsfaktor (PDGF)

Die Auswirkungen des aktivierten JAK-STAT-Signalweges sind vielseitig. Grundsätzlich wird ihm eine wichtige Beteiligung an der Proliferation, Differenzierung und Apoptose von Zellen sowie an der Hämatopoese und Regulation von Reaktionen des angeborenen und adaptiven Immunsystems zugeschrieben.

Der Signalweg ist bedeutsam in der Pathogenese verschiedener Erkrankungen mit Beteiligung des Immunsystems. Beispielsweise hat eine medikamentöse Beeinflussung der Signalkaskade Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf der rheumatoiden Arthritis, des Morbus Parkinson und der Multiplen Sklerose sowie von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen, malignen hämatologischen Erkrankungen (z.B. myeloproliferative Erkrankungen) und soliden Tumoren. Dadurch ergeben sich viele therapeutische Optionen, insbesondere durch JAK-Inhibitoren, die zum Teil noch Gegenstand der (klinischen) Forschung sind (2021).

• Xin et al. The role of JAK/STAT signaling pathway and its inhibitors in diseases. Int Immunopharmacol. 2020