GHS-Rezeptor
Synonyme: Ghrelin-Rezeptor, GHSR, GHS-R
Englisch: growth hormone secretagogue receptor
Definition
Der GHS-Rezeptor, kurz für Growth Hormone Secretagogue Receptor, ist ein membranständiger G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der durch das endogene Peptidhormon Ghrelin aktiviert wird. Er vermittelt die Ghrelin-abhängige Stimulation der Wachstumshormonausschüttung aus der Adenohypophyse und spielt eine zentrale Rolle bei der Regulation des Appetits, der Energiehomöostase und metabolischer Prozesse.
Genetik
Der GHS-Rezeptor wird durch das GHSR-Gen auf Chromosom 3 an Genlokus 3q26.31 kodiert. Es existieren hauptsächlich zwei Spleißvarianten des GHSR-Gens:
- GHS-R1a: Die funktionell aktive, 7-transmembranäre Isoform, die Ghrelin binden und eine intrazelluläre Signaltransduktion initiieren kann.
- GHS-R1b: Eine kürzere Isoform, die nach vorzeitigem Spleißen entsteht und nur fünf Transmembrandomänen besitzt. Sie ist nicht-funktionell in Bezug auf die Ligandenbindung, spielt jedoch vermutlich eine Rolle als dominanter negativer Regulator von GHS-R1a oder in nicht-kanonischen Signalwegen.
Biochemie
Der Ligand Ghrelin besteht aus 28 Aminosäuren. Es wird posttranslational an der Serin-3-Position octanyliert, um den GHS-Rezeptor aktivieren zu können. Die Umwandlung wird durch das Enzym Ghrelin-O-Acyltransferase (GOAT) katalysiert.
Der GHS-Rezeptor ist mit den Gq- und Gs-Signalwegen assoziiert. Die Aktivierung des Rezeptors löst eine intrazelluläre Signalkaskade aus, bei der u.a. die Phospholipase Cβ PIP2 zu Inositoltriphosphat (IP3) und Diacylglycerol (DAG) hydrolysiert. Über die Second Messenger wird dann die intrazelluläre Ca²⁺-Konzentration erhöht.
Weitere Signalwege, die durch den GHS-Rezeptor aktiviert werden, sind der MAPK- und der PI3K/Akt-Signalweg.
GHS-R1a besitzt eine ausgeprägte konstitutive Aktivität (d.h. ligandenunabhängige Basalaktivität), die physiologisch für tonische Signale in hypothalamischen Netzwerken von Bedeutung ist.
Funktion
Die Hauptfunktionen des GHS-R sind u.a.:
- Stimulation der Wachstumshormonausschüttung durch Aktivierung somatotroper Zellen der Hypophyse
- Regulation von Hungergefühl, Körpergewicht und Fettmasse durch Stimulation von NPY- und AgRP-Neuronen im Nucleus arcuatus
- Modulation des dopaminergen Belohnungssystems bei Lern- und Gedächtnisfunktionen, im Schlaf-Wach-Zyklus und bei der Geschmackswahrnehmung
- Modulation des Glukosestoffwechsels und der Insulinsekretion
Klinik
Das GHSR-Gen unterliegt einer epigenetischen Regulation. Varianten in der Promoterregion und in der kodierenden Region führen zu unterschiedlichen phänotypischen Ausprägungen.
Genmutationen führen zu idiopathischem Kleinwuchs. Außerdem wird eine Assoziation mit Tumorkachexie, Adipositas und Diabetes vermutet.
Literatur
- Heinrich et al. Löffler/Petrides Biochemie und Pathobiochemie, 10. Auflage, Springer, 2023
- Orpha.net – GHSR, abgerufen am 05.04.2025
- UniProt - – GHSR_HUMAN, abgerufen am 05.04.2025
- NIH/NCBI - – GHSR, abgerufen am 05.04.2025
- GeneCards – GHSR, abgerufen am 05.04.2025
- Yin et al. The growth hormone secretagogue receptor: its intracellular signaling and regulation. Int J Mol Sci. 15(3):4837-55. 2014. doi: 10.3390/ijms15034837.
- María et al. The intriguing ligand-dependent and ligand-independent actions of the growth hormone secretagogue receptor on reward-related behaviors. Neuroscience & Biobehavioral Reviews. 120:401416. 2021