Elosulfase alfa

Elosulfase alfa ist ein Glykoprotein, das aus zwei identischen Polypeptidketten zu je 496 Aminosäuren besteht (Homodimer). Die Herstellung erfolgt biotechnologisch in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen).

Für die katalytische Aktivität ist eine posttranslationale Modifikation notwendig: Ein definierter Cystein-Rest im aktiven Zentrum wird in die ungewöhnliche Aminosäure Formylglycin umgewandelt. Diese Reaktion wird durch das Sulfatase-modifizierende Faktor-1-Enzym (kodiert durch das Gen SUMF1) katalysiert, das im Produktionssystem koexprimiert wird. Das Molekül trägt zudem Mannose-6-Phosphat-Reste, die für die rezeptorvermittelte Aufnahme in die Zelle essenziell sind.^[1]

Bei der Mukopolysaccharidose Typ IVA fehlt die Aktivität der GALNS, eines Enzyms, das am Abbau der Glykosaminoglykane Keratansulfat und Chondroitin-6-sulfat beteiligt ist. In Folge reichern sich diese Substrate in den Lysosomen verschiedener Gewebe an, insbesondere in Knorpel und Knochen, was zur charakteristischen progredienten Skelettdysplasie führt.

Elosulfase alfa ersetzt das fehlende Enzym. Über die Mannose-6-Phosphat-Reste wird der Wirkstoff an entsprechende Rezeptoren der Zelloberfläche gebunden, internalisiert und in die Lysosomen transportiert. Dort katalysiert er die hydrolytische Abspaltung der Sulfatgruppen und ermöglicht so den weiteren Abbau der akkumulierten Glykosaminoglykane.^[1] Elosulfase alfa überwindet die Blut-Hirn-Schranke nicht und erreicht avaskuläres Knorpelgewebe nur eingeschränkt. Dadurch sind die ossären und zentralnervösen Manifestationen der Erkrankung therapeutisch nur begrenzt beeinflussbar.

Nach intravenöser Infusion verteilt sich Elosulfase alfa zunächst im Plasma und wird anschließend über die zelluläre Aufnahme aus dem Kreislauf eliminiert. Der Abbau erfolgt durch proteolytische Hydrolyse zu kleinen Peptiden und Aminosäuren. Die terminale Halbwertszeit ist kurz und nimmt im Verlauf der wiederholten wöchentlichen Gabe zu, was auf die Bildung von Antikörpern gegen den Wirkstoff zurückgeführt wird.^[1]

Elosulfase alfa ist zur Langzeitbehandlung der gesicherten Mukopolysaccharidose Typ IVA zugelassen.

Elosulfase alfa steht als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung zur Verfügung (1 mg/ml). Vor der Anwendung wird das Konzentrat mit isotoner Natriumchloridlösung verdünnt.

Die empfohlene Dosierung richtet sich nach dem Körpergewicht und wird als intravenöse Infusion verabreicht:

Aufgrund des Risikos infusionsbedingter Reaktionen wird eine Prämedikation mit Antihistaminika mit oder ohne Antipyretika etwa 30 bis 60 Minuten vor Infusionsbeginn empfohlen. Die Therapie sollte unter Aufsicht von Fachpersonal erfolgen, das in der Behandlung von Mukopolysaccharidosen erfahren ist. Zur Verlaufskontrolle dienen unter anderem die Keratansulfat-Ausscheidung im Urin, der 6-Minuten-Gehtest und Parameter der Lungenfunktion.^[2]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind infusionsbedingte Reaktionen, die typischerweise leicht bis mittelschwer ausgeprägt, selbstlimitierend und gut beherrschbar sind. Häufige Symptome sind unter anderem:

• Fieber (Pyrexie)
• Kopfschmerzen
• Übelkeit und Erbrechen
• Bauchschmerzen
• Schüttelfrost

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen einschließlich Anaphylaxie können auftreten. Bei der überwiegenden Mehrheit der behandelten Patienten lassen sich Antikörper gegen Elosulfase alfa nachweisen, teils auch neutralisierende Antikörper; die klinische Relevanz dieser Antikörperbildung ist nicht abschließend geklärt.^[1]

Formale Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen mit Elosulfase alfa liegen nicht vor. Als rekombinantes Protein wird ein relevantes Interaktionspotenzial über das Cytochrom P450-System nicht erwartet.

Eine Kontraindikation besteht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, sofern diese auch nach erneuter Exposition unter Begleitmaßnahmen nicht beherrschbar ist.

Elosulfase alfa wurde 2014 als erste und bislang einzige spezifische Therapieoption für die Mukopolysaccharidose Typ IVA zugelassen – in den USA durch die FDA und in der Europäischen Union durch die EMA im Rahmen eines zentralisierten Verfahrens.^[3] Der Wirkstoff besitzt den Status eines Orphan Drugs und wird vom Unternehmen BioMarin unter dem Handelsnamen Vimizim^® vertrieben.