Bullöses Pemphigoid

In Deutschland ist das bullöse Pemphigoid die häufigste der bullösen Autoimmundermatosen mit subepidermaler Spaltbildung; pro Jahr erkranken etwa 20 von einer Million Einwohnern.^[1] Betroffen sind vor allem Menschen über 60 Jahre; danach steigt das Risiko rasch an.^[2] Bei über 80-Jährigen liegt die Rate bei etwa 190 pro Million, und Männer erkranken ungefähr doppelt so häufig wie Frauen.^[3][2] Innerhalb der letzten zehn Jahre hat sich die Zahl der Neuerkrankungen in Deutschland mehr als verdoppelt; vermutlich tragen die höhere Lebenserwartung und die bessere Diagnostik dazu bei.^[1] Die Sterblichkeit im ersten Krankheitsjahr beträgt bis zu 30 %.^[4][5]

Das bullöse Pemphigoid ist eine Autoimmunerkrankung. Die Autoantikörper im Serum erkennen zwei Strukturproteine der Hemidesmosomen: BP 230 (Dystonin-e) sitzt innerhalb der Zelle in der hemidesmosomalen Plaque, BP 180 (Kollagen XVII) durchspannt als Glykoprotein die Zellmembran. Sein N-terminales Ende ist intrazellulär mit der Plaque verbunden, das extrazelluläre C-terminale Ende enthält die immundominante Domäne NC16A.^[6] Die Höhe der IgG-Antikörper gegen NC16A hängt eng mit der Krankheitsaktivität zusammen.^[7][8] Die Immunkomplexe an der Basalmembran aktivieren die Komplementkaskade, und die dabei freigesetzten Enzyme lassen Blasen entstehen.

Als mögliche Auslöser sind Medikamente beschrieben: Spironolacton, Phenothiazine mit aliphatischer Seitenkette, Schleifendiuretika (v. a. Furosemid), Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitoren (Gliptine) und Immuncheckpoint-Inhibitoren.^[5] Begann die Einnahme kurz vor den ersten Läsionen bzw. dem Juckreiz, oder spricht die Erkrankung schlecht auf die Behandlung an, kann das Absetzen oder Ersetzen von Spironolacton, Phenothiazinen oder Schleifendiuretika erwogen werden. Gliptine sollen durch andere Antidiabetika ersetzt werden.^[5]

Besteht unter einer Checkpoint-Blockade der Verdacht auf eine blasenbildende Autoimmundermatose, erfolgt die übliche Standarddiagnostik. Eine Bestimmung der Autoantikörper vor Beginn der Checkpoint-Therapie wird nicht empfohlen. Die Checkpoint-Therapie lässt sich bei onkologischer Indikation meist fortsetzen; das Vorgehen wird gemeinsam mit den behandelnden Onkologen festgelegt, wobei Nutzen und Risiko abgewogen werden.^[5]

Charakteristisch sind prall gespannte Blasen mit meist serösem Inhalt, die sich generalisiert auf unveränderter Haut und/oder auf Erythemen bilden. Prädilektionsstellen sind Abdomen, Oberschenkel und Arme. Die Schleimhäute sind meist nicht oder nur gering beteiligt; bei 10 bis 30 % der Patienten findet sich ein Schleimhautbefall.^[5]

Die Blasen sind sehr widerstandsfähig, da ihre Decke aus der gesamten Epidermis besteht. Ihr Inhalt ist oft hämorrhagisch oder klar. Das Platzen der Blasen führt zu flachen, blutig-krustig belegten Erosionen, die ohne Narbenbildung abheilen.

Vor der Blasenbildung kann ein prämonitorisches Stadium mit juckenden Papeln und Urtikaria auftreten. Auch urtikarielle Plaques und Prurigoknoten kommen vor. Seltener sind urtikarielle, pruriginöse, lokalisierte, vegetierende und vesikulöse Verlaufsformen.^[5]

Zur Diagnose des bullösen Pemphigoids führen die Klinik, die Serologie sowie histo- und immunhistopathologische Untersuchungen (direkte Immunfluoreszenz). Labormedizinisch lassen sich epidermale Basalmembran-Antikörper (Pemphigoid-Ak) nachweisen. Zur Basisdiagnostik gehören die direkte Immunfluoreszenz, die histologische Untersuchung und serologische Tests (indirekte Immunfluoreszenz, ELISA).^[5]

In der Anamnese sollten folgende Punkte geklärt werden:

• Lebensalter und Zeitpunkt der ersten Läsionen
• Pruritus, möglichst standardisiert erfasst (z. B. mit der numerischen Rating-Skala oder der visuellen Analogskala)
• neurologische und psychiatrische Vorerkrankungen
• Bluterkrankungen, Tumorleiden, Diabetes mellitus, Immundefekte
• Medikamente, vor allem solche mit bekanntem Zusammenhang (Spironolacton, Phenothiazine, Schleifendiuretika, Gliptine, Checkpoint-Inhibitoren)
• Impfstatus

Zusätzlich zur allgemeinen klinischen Untersuchung werden Bindehäute, Mundhöhle, Nasenvorhöfe, Genitalregion und Perianalbereich inspiziert. Als diagnostische Untersuchung kann das Nikolski-Zeichen I und II geprüft werden: Man übt mit einem behandschuhten Daumen tangentialen Druck durch Reibung auf gerötete Haut aus, am besten im Randbereich einer prallen Blase, und beobachtet, ob eine neue Blase entsteht oder die vorhandene größer wird. Ausdehnung und Aktivität der Erkrankung sollen bestimmt werden, möglichst mit einem standardisierten Score (z. B. BPDAI, ABSIS, IGA, PGA und/oder betroffene Körperoberfläche); die Lebensqualität lässt sich z. B. mit dem DLQI messen.^[5]

Histopathologisch zeigt sich eine Abhebung der Epidermis, die nicht verändert ist. Im aus Serum bestehenden Blaseninhalt sind manchmal eosinophile und neutrophile Granulozyten zu finden. Histiozyten, Lymphozyten und eosinophile und neutrophile Granulozyten infiltrieren die Dermis. Für die histologische Untersuchung wird empfohlen, eine kleine, noch intakte Blase vollständig zu entnehmen. Geht das nicht, sollte die Probe je zur Hälfte aus perilesionaler und läsionaler Haut bestehen, damit sich die Blasendecke bei der Aufarbeitung nicht abschwemmt. Für Lagerung und Transport dieser Probe wird 4%ige Formaldehydlösung (entspricht 10%igem Formalin) empfohlen. Eine bestimmte Körperregion zu bevorzugen, wird nicht empfohlen. Die Probe für die direkte Immunfluoreszenz wird getrennt davon entnommen und gelagert (siehe Immunhistopathologie).^[5]

Immunhistopathologisch zeigt sich eine Ablagerung von IgG und Komplement C3 entlang der Basalmembran. Für die direkte Immunfluoreszenz wird eine Biopsie (bevorzugt eine Stanzbiopsie von 4 mm) aus perilesionaler Haut oder gegebenenfalls Schleimhaut entnommen, also höchstens 1 cm neben einer Blase oder Erosion. Die Entnahme direkt aus der Blase ist zu vermeiden: Sie kann falsch negative Befunde (IgG und C3 werden proteolytisch abgebaut) oder falsch positive Befunde (Immunglobulin und C3 lagern sich unspezifisch ab) liefern. Eine bestimmte Körperregion ist aus diagnostischer Sicht nicht zu bevorzugen. Die Probe wird bis zu 72 Stunden in isotoner Kochsalzlösung oder Michel-Medium aufbewahrt oder zügig, innerhalb von 15 Minuten, in flüssigen Stickstoff überführt. In Formalin darf die Probe nicht gelagert werden, weil dabei die Antikörperstruktur zerstört wird und die direkte Immunfluoreszenz falsch negativ ausfällt.^[5]

Bei jedem klinischen Verdacht wird eine indirekte Immunfluoreszenz auf humaner Spalthaut empfohlen; außerdem sollte nach IgG gegen BP180 NC16A gesucht werden. Die Tests werden bevorzugt in dieser Reihenfolge durchgeführt:

1. indirekte Immunfluoreszenz auf humaner Spalthaut
2. indirekte Immunfluoreszenz auf Affenösophagus
3. IgG gegen BP180 NC16A (ELISA oder indirekte Immunfluoreszenz)
4. IgG gegen BP230 (ELISA oder indirekte Immunfluoreszenz)

Ist die direkte Immunfluoreszenz positiv, ohne dass eine Reaktivität gegen BP180 NC16A oder BP230 besteht, kann empfohlen werden, mit Western Blot und/oder ELISA nach weiteren Autoantikörpern zu suchen, z. B. gegen andere Domänen von BP180 und BP230, Laminin 332, p200-Protein, Laminin β4, Laminin γ1 oder Kollagen VII. Kommerzielle Testsysteme für Laminin 332, Kollagen Typ VII und Laminin β4 stehen derzeit nur von einem Hersteller zur Verfügung.^[5]

Mit der Progredienz der Erkrankung können unspezifische Laborveränderungen auftreten, etwa eine Erhöhung der BSG, eine Leukozytose, ein Proteinmangel und eine Anämie.

Es wird empfohlen, die Diagnose eines bullösen Pemphigoids bei einer der folgenden Befundkonstellationen zu stellen:

• passendes klinisches Bild, positive direkte Immunfluoreszenz und Reaktivität mit BP180 und/oder BP230
• passendes klinisches Bild, positive direkte Immunfluoreszenz und epidermale IgG-Bindung auf Spalthaut in der indirekten Immunfluoreszenz
• pralle Blasen, epidermale IgG-Bindung in der indirekten Immunfluoreszenz (auf Spalthaut oder Affenösophagus) und Reaktivität mit BP180 und/oder BP230
• pralle Blasen, passende Histologie und epidermale IgG-Bindung in der indirekten Immunfluoreszenz auf Spalthaut
• passendes klinisches Bild, passende Histologie (subepidermale Spaltbildung) und Reaktivität mit BP180
• pralle Blasen und deutliche Reaktivität mit BP180 (z. B. mehr als das Dreifache der unteren Nachweisgrenze im kommerziellen ELISA)

Die Reaktivität mit BP180 und BP230 bezieht sich auf kommerzielle Tests (ELISA oder indirekte Immunfluoreszenz).^[5]

Bleibt der klinische Verdacht bei negativer direkter Immunfluoreszenz und unklarer Befundkonstellation bestehen, wird empfohlen, die Immundiagnostik (direkte Immunfluoreszenz und Serologie) zu wiederholen.^[5]

Im Verlauf kann empfohlen werden, die Serumantikörper gegen BP180 NC16A (bei Positivität im Ausgangsbefund auch gegen BP230) je nach Änderung des klinischen Bildes mittels ELISA zu bestimmen. Bei fast allen Patienten verläuft die Krankheitsaktivität parallel zur Höhe der Anti-BP180-NC16A-Antikörper, nicht aber zu den Titern der indirekten Immunfluoreszenz auf Affenösophagus und Spalthaut. Für BP230 ist die Datenlage uneinheitlich; die meisten Untersuchungen fanden keinen klaren Zusammenhang mit der Krankheitsaktivität. Kontrollen sollten nicht häufiger als alle 2 bis 3 Monate erfolgen, außer bei einem Rezidiv.^[5]

Allein wegen der Diagnose eines bullösen Pemphigoids wird keine weitere Tumorsuche empfohlen. Ein Ausschluss hämatologischer Malignome (z. B. Differenzialblutbild, Tasten der Lymphknoten) kann erwogen werden.^[5]

Differentialdiagnostisch sollte an einen Morbus Duhring, Pemphigus vulgaris und eine diabetische bullöse Dermatose gedacht werden.

Für Kinder gelten teilweise eigene Therapie- und Dosierungsempfehlungen.^[5]

Die Behandlung richtet sich nach dem Schweregrad. Dieser wird über die betroffene Körperoberfläche oder über die Scores BPDAI und ABSIS bestimmt; die Kriterien können einzeln oder gemeinsam herangezogen werden.

• mildes bullöses Pemphigoid: weniger als 10 % der Körperoberfläche, BPDAI bis 19, ABSIS unter 17
• mittelschweres bullöses Pemphigoid: 10 bis 30 % der Körperoberfläche, BPDAI 20 bis 56, ABSIS 17 bis 53
• schweres bullöses Pemphigoid: mehr als 30 % der Körperoberfläche, BPDAI über 56, ABSIS über 53^[5]

Beim milden Verlauf wird eine topische Therapie mit Clobetasolpropionat empfohlen. Bei mittelschwerem bis schwerem Verlauf wird zusätzlich systemisch behandelt, anfangs weiterhin zusammen mit topischem Clobetasolpropionat.^[5]

Systemisch wird in der Regel mit Glukokortikoiden behandelt. Die Anfangsdosis richtet sich nach Begleiterkrankungen und Alter; bei Bedarf wird zusätzlich ein immunsuppressives oder immunmodulierendes Medikament gegeben.^[5]

Als Alternative oder Ergänzung zum Kortikosteroid kommen in Betracht:

• Azathioprin (nur ergänzend, bei normwertiger TPMT-Aktivität)
• Dapson (ergänzend oder allein), bei normwertiger G6PD-Aktivität
• Doxycyclin (off-label, aber zulasten der gesetzlichen Krankenversicherung über Anlage VI der Arzneimittel-Richtlinie verordnungsfähig; allein oder mit Nicotinamid; bei moderatem Verlauf)
• Dupilumab (off-label)
• Methotrexat (off-label; ergänzend oder allein)
• Mycophenolatmofetil (off-label; nur ergänzend)
• Mycophenolsäure (off-label; nur ergänzend)

Erreichen Patienten mit den empfohlenen Induktionstherapien keine klinische Remission, können folgende Optionen erwogen werden (ohne Gewichtung):

• Omalizumab (off-label)
• hochdosierte intravenöse Immunglobuline (off-label)
• Immunadsorption oder Plasmapherese
• Rituximab (off-label)

Bei der Gabe von Immunglobulinen sollten die Patienten während der gesamten Infusion überwacht werden, und Notfallmaßnahmen müssen rasch verfügbar sein; bei Schocksymptomen ist die standardmäßige Schockbehandlung einzuleiten. Vor der ersten Gabe wird IgA im Serum bestimmt, um einen selektiven vollständigen IgA-Mangel auszuschließen. Auf eine ausreichende Hydrierung ist zu achten, das Kreatinin ist zu überprüfen, und die gleichzeitige Anwendung von Schleifendiuretika ist zu vermeiden. Mögliche Nebenwirkungen sind hämolytische Anämie, aseptisches Meningitissyndrom, Thromboembolien, akutes Nierenversagen, transfusionsassoziierte akute Lungeninsuffizienz (TRALI), die Übertragung von Krankheitserregern aus dem Blutprodukt, ein plötzlicher Blutdruckabfall und ein anaphylaktischer Schock. Die Wirksamkeit von Lebendimpfstoffen kann für mindestens 6 Wochen bis zu 3 Monate beeinträchtigt sein.^[5]

Nicht alle Maßnahmen und Laboruntersuchungen sind bei jedem Patienten in jedem Fall erforderlich; Anamnese, Risikofaktoren und individuelle Gegebenheiten müssen berücksichtigt werden, und bei manchen Patienten sind zusätzliche Maßnahmen nötig.^[5]

Vor der Behandlung werden Blutbild einschließlich Differenzialblutbild, Retikulozyten, Leberwerte, LDH, Kreatinin und Methämoglobin sowie die Aktivität der Glukose-6-Phosphat-Dehydrogenase bestimmt (alternativ eine Genotypisierung). Als Ausschlussgründe gelten:

• bekannte Überempfindlichkeit gegen Dapson oder Sulfonamide
• schwere Leberfunktionsstörungen
• schwere Nierenfunktionsstörungen (laut Fachinformation kein formaler Ausschluss)
• schwere Herz- oder Lungenerkrankungen
• Blutbildveränderungen (schwere Anämie oder Neutropenie)

In der Anamnese sollten ein Nikotinabusus (begünstigt eine Methämoglobinbildung) und der Konsum von nitrathaltigem Brunnenwasser in ländlichen Regionen erfragt werden; außerdem wird die Begleitmedikation geprüft, vor allem auf Arzneimittel, die eine Neutropenie oder Anämie verursachen können, weil sie das Risiko dieser Nebenwirkungen gemeinsam erhöhen. Zu sonstigen Wechselwirkungen verweist die Leitlinie auf die Fachinformation.^[5]

Unter der Therapie sind Laborkontrollen erforderlich: in den ersten acht Wochen alle ein bis zwei Wochen (Blutbild einschließlich Differenzialblutbild, Retikulozyten, Leberwerte, LDH, Kreatinin, bei Symptomen auch Methämoglobin), danach je nach Verträglichkeit alle ein bis drei Monate. Diese Kontrollen gelten für den Regelfall und können im Einzelfall angepasst werden. Bei relevantem Hämoglobinabfall, Neutropenie, Agranulozytose oder ausgeprägter Methämoglobinbildung wird die Behandlung abgebrochen oder die Dosis reduziert. Zu achten ist auf Zyanose, Kurzatmigkeit, Pneumonitis und ein Dapson-Hypersensitivitäts-Syndrom; auch dann wird die Begleitmedikation geprüft. Gegebenenfalls wird das Blutbild 2 bis 4 Wochen nach Therapieende kontrolliert.^[5]

Als kontrolliert gilt die Erkrankung, sobald keine neuen Läsionen mehr entstehen und die vorhandenen beginnen abzuheilen. Dann werden die systemischen Kortikosteroide stufenweise reduziert: zunächst um etwa ein Viertel in Schritten von sieben bis vierzehn Tagen, bei niedrigen Dosen langsamer in Schritten von zwei bis vier Wochen. Bei längerer Therapie wird empfohlen, die Erhaltungsdosis niedrig zu halten; anschließend wird je nach Krankheitsaktivität noch langsamer reduziert.^[5]

Von einem Rezidiv spricht man bei zuvor kontrollierter Erkrankung, wenn mehr als drei neue Läsionen im Monat auftreten (Blasen, Erosionen, ekzematöse Läsionen oder urtikarielle Papeln und Plaques) oder wenn eine große Läsion (über 10 cm; ekzematös oder urtikariell) nicht innerhalb einer Woche von selbst abheilt, außerdem bei Fortschreiten bestehender Läsionen oder täglichem Juckreiz. Bei einem Rezidiv kann die Dosis zunächst erhöht werden; ist die Erkrankung binnen 14 Tagen wieder kontrolliert, wird erneut schrittweise reduziert. Geht die Kontrolle unter der Reduktion verloren, kann zur initialen Dosis zurückgekehrt werden, und es wird empfohlen, eine adjuvante Therapie hinzuzufügen oder ein bereits eingesetztes Adjuvans zu wechseln.^[5]

Bis zur vollständigen Remission oder zum Therapieende sollten die Patienten regelmäßig untersucht werden: anfangs in Abständen von 14 Tagen, bei geringer Krankheitsaktivität oder Remission je nach klinischer Aktivität alle 3 bis 6 Monate.^[5]

Lokal werden antiseptische Lösungen angewendet. Gegen bakterielle Superinfektionen der Erosionen eignen sich z. B. Octenidin oder Chlorhexidin; großflächige Wunden werden mit nicht verklebenden Auflagen versorgt. Große oder störende Blasen werden steril punktiert, das Blasendach bleibt dabei als Infektionsschutz erhalten.^[5]

Ein durch Immuncheckpoint-Inhibitoren ausgelöstes bullöses Pemphigoid kann topisch mit Clobetasolpropionat in Kombination mit Dupilumab (off-label) behandelt werden. Für Kinder liegen dazu keine ausreichenden Daten vor.^[5]

Vor Beginn einer Immunsuppression, besonders einer B-Zell-depletierenden, wird der Impfstatus geprüft. Fehlende STIKO-Impfungen werden nach Möglichkeit vorher nachgeholt, sofern die Krankheitsaktivität keinen Aufschub verbietet; andernfalls erfolgen sie unter der Therapie. Im Zweifelsfall sollte der Impftiter kontrolliert werden. Lebendimpfstoffe sind während der Systemtherapie nicht zulässig; ausstehende Lebendimpfungen sollten rechtzeitig vorher erfolgen.^[5]

Es wird empfohlen, die Patienten mündlich und schriftlich über ihre Erkrankung zu informieren und auf Selbsthilfegruppen hinzuweisen.^[5]

Das bullöse Pemphigoid verläuft oft chronisch. Die Sterblichkeit ist deutlich erhöht, etwa 2,5- bis 3-fach im Vergleich zu alters- und geschlechtsgleichen Personen; die Ein-Jahres-Sterblichkeit nach der Diagnose liegt bei 20 bis 25 %. In Metaanalysen erwiesen sich der Nachweis von IgG gegen BP180, Demenz, Schlaganfall, Herzerkrankungen, Diabetes mellitus und eine hohe orale Glukokortikoiddosis als ungünstige Prognosefaktoren.^[5]