Abrocitinib

Abrocitinib weist zwei zyklische Grundgerüste auf, ein Pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-Gerüst und ein Cyclobutan. Die beiden Grundgerüste sind über eine Aminogruppe verbunden; an das Cyclobutan fügt sich ein Sulfonamid an.

Das Molekulargewicht beträgt 323,42 g/mol. Die Summenformel lautet C₁₄H₂₁N₅O₂S.^[1]

Januskinasen (JAKs) sind eine Gruppe von zytoplasmatischen Tyrosinkinasen, die von Zytokinen vermittelte Entzündungssignale über den JAK-STAT-Signalweg weiterleiten. Es gibt vier JAK-Subtypen mit sich überschneidenden Funktionen.

Die Hemmung der JAKs ist ein relativ effizienter Therapieansatz bei der Behandlung von chronisch-entzündlichen Erkrankungen bzw. Autoimmunerkrankungen. Zu den JAK-Inhibitoren der ersten Generation zählen u.a. Tofacitinib und Ruxolitinib. Die ausgeprägten, dosislimitierenden Nebenwirkungen dieser Substanzen sollen bei Abrocitinib durch eine höhere Affinität zum JAK1-Subtyp vermindert werden.

Die mittlere inhibitorische Konzentration (IC₅₀) von Abrocitinib für JAK1 beträgt 29 nM, für JAK2 803 nM, d.h. der Wirkstoff bindet etwa 28fach stärker an JAK1.

Die Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe beträgt 60%. Das Verteilungsvolumen beträgt 100 l. Abrocitinib wird metabolisch aktiviert – es ist Substrat von CYP2C19, CYP2C9 und zu geringerem Anteil von CYP3A4 und CYP2B6. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 5 Stunden.^[2]

• mittelschwere bis schwere atopische Dermatitis bei erwachsenen Patienten

Off-Label wird Abrocitinib im experimentellen Setting zur Behandlung der toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN) eingesetzt.^[3]

Abrocitinib ist als Tablette mit je 50, 100 und 200 mg Wirkstoff erhältlich.

Die empfohlene Dosierung beträgt anfänglich 200 mg (Patienten älter als 65 Jahre: 100 mg). Während der Behandlung kann die Dosis je nach Verträglichkeit und Wirksamkeit verringert werden. Liegt eine mittelschwere Niereninsuffizienz vor, muss die Dosis reduziert werden. Während der Therapie sollten die Blut- und Fettwerte kontrolliert werden.^[2]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

• erhöhte Infektneigung (v.a. Herpes simplex und Herpes zoster, Tuberkulose)
• thrombotische Ereignisse einschließlich Lungenembolie
• maligne Erkrankungen, v.a. nichtmelanozytärer Hautkrebs
• Lymphozytopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie
• Hyperlipidämie
• Kopfschmerzen, Schwindel
• Übelkeit, Erbrechen

• Inhibitoren und Induktoren von CYP2C19, CYP2C9 und OAT3
• P-gp-Substrate (P-gp wird durch Abrocitinib inhibiert)

• schwere Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klasse C)
• aktive, schwere Infektionen
• Schwangerschaft und Stillzeit

Die Markteinführung von Abrocitinib erfolgte im Januar 2022.^[4]