Mastozytose

Die Mastozytose ist eine seltene Erkrankung. Die Prävalenz der systemischen Mastozytose wird in Europa auf etwa 10 bis 13 Fälle pro 100.000 Einwohner geschätzt.

Die kutane Mastozytose manifestiert sich überwiegend im Kindesalter, meist in den ersten beiden Lebensjahren. Bei Kindern bleibt die Erkrankung häufig auf die Haut beschränkt und zeigt in vielen Fällen eine spontane Rückbildung bis zur Pubertät.

Die systemische Mastozytose tritt überwiegend bei Erwachsenen auf. Das mittlere Erkrankungsalter bei Diagnosestellung liegt zwischen dem 40. und 60. Lebensjahr. Die Erkrankung betrifft Frauen und Männer insgesamt etwa gleich häufig, wobei einzelne Subtypen Unterschiede in der Geschlechtsverteilung aufweisen können.

Die systemische Mastozytose beruht in den meisten Fällen auf aktivierenden somatischen Mutationen des Protoonkogens KIT, das für den Stammzellfaktor-Rezeptor (CD117) kodiert. Die häufigste Veränderung dieser Rezeptortyrosinkinase ist die Punktmutation KIT D816V, die vor allem bei Erwachsenen mit systemischer Mastozytose nachweisbar ist. Durch die konstitutive Aktivierung des Rezeptors kommt es zu einer vermehrten Proliferation und verlängerten Überlebenszeit der Mastzellen.

Neben der Mastzellinfiltration selbst trägt eine gesteigerte Freisetzung von Mastzellmediatoren wie Histamin, Tryptase, Leukotrienen und Prostaglandinen wesentlich zur Symptomatik bei.

Auch die kutane Mastozytose beruht in der Regel auf einer klonalen Proliferation von Mastzellen und ist häufig mit aktivierenden KIT-Mutationen assoziiert. Im Gegensatz zur systemischen Mastozytose bleibt die Erkrankung jedoch auf die Haut beschränkt.

Man unterscheidet kutane Mastozytosen, die vorwiegend die Haut befallen, und systemische Mastozytosen mit zusätzlichem Befall der inneren Organe (z.B. Darm, Leber, Milz). Die kutane Mastozytose wird aufgrund ihrer Spezifika in den aktuellen Klassifikationen als eigenständige Form der Mastozytose geführt und nicht den myeloischen Neoplasien zugerechnet.

• Makulopapulöse kutane Mastozytose (MPCM, Urticaria pigmentosa)
• Diffuse kutane Mastozytose (DCM)
• Mastozytom der Haut

• Indolente systemische Mastozytose (ISM): wenig organinvasiv, kaum Einfluss auf das Überleben
• Knochenmarksmastozytose (BMM)
• Smoldering systemische Mastozytose (SSM)
• Fortgeschrittene systemische Mastozytose (AdvSM): maligne Variante
  • Aggressive systemische Mastozytose (ASM)
  • Systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN)
  • Mastzellleukämie (MCL)

• Mastzellsarkom: seltene hochmaligne Form mit destruierend wachsenden soliden Tumoren

Die gut differenzierte systemische Mastozytose (WDSM) ist eine seltene Variante mit charakteristischen morphologischen und molekularen Besonderheiten. Sie wurde früher als dritte Hauptgruppe geführt, gilt heute aber eher als Unterform.

Die klinische Symptomatik der Mastozytose beruht sowohl auf der Infiltration von Organen durch Mastzellen als auch auf der Freisetzung von Mastzellmediatoren. Die Schwere der Erkrankung reicht von asymptomatischen Verläufen bis hin zu lebensbedrohlichen Anaphylaxien und aggressiven systemischen Formen mit Organversagen.

Bei der kutanen Mastozytose finden sich meist rotbraune Makulae oder Plaques, die nach mechanischer Reizung urtikariell zu Papeln oder Knötchen anschwellen (Darier-Zeichen). Bei Kindern können auch Vesikel oder Bullae auftreten. Im Erwachsenenalter kommt es häufig zum Befall des gesamten Integuments.

Die Mastzellaktivierung führt zu Flush, Pruritus, Schwindel, Palpitationen, Hypotonie sowie rezidivierenden anaphylaktischen Reaktionen. Die Symptome können spontan auftreten oder durch Trigger wie Alkohol, körperliche Belastung, Temperaturwechsel, Insektenstiche, Infektionen oder Medikamente ausgelöst werden.

Bei Befall des Gastrointestinaltrakts kommt es zu Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Diarrhö. Skelettmanifestationen umfassen Osteopenie, Osteoporose und pathologische Frakturen. Bei fortgeschrittenen Formen können Hepatomegalie, Splenomegalie, Lymphadenopathie, Zytopenien und eine Einschränkung der Organfunktion auftreten.

Die Diagnose der Mastozytose basiert primär auf dem klinischen Bild, der Pathohistologie und der Labordiagnostik.

Bei Verdacht auf eine kutane Mastozytose erfolgt zunächst die dermatologische Untersuchung einschließlich Prüfung des Darier-Zeichens. Die Diagnose kann durch eine Hautbiopsie mit histologischem Nachweis einer vermehrten Mastzellinfiltration gesichert werden. Man sieht eine diffuse Mastzellinfiltration im Korium (kutane Form) bzw. Zellaggregate in extrakutanen Organen oder im Knochenmark (systemische Form).

Bei Erwachsenen muss bei neu diagnostizierter Mastozytose grundsätzlich an das Vorliegen einer systemischen Form gedacht werden. Die weiterführende Diagnostik umfasst insbesondere:

• Bestimmung von Serumtryptase, N-Methylhistamin bzw. 1,4-Methylimidazolessigsäure im Sammelurin
• Molekulargenetischer Nachweis einer KIT-Mutation, insbesondere KIT D816V
• Knochenmarkaspiration und Knochenmarkbiopsie
• Immunphänotypisierung der Mastzellen (CD117, Tryptase, CD25, CD30, ggf. CD2)

Zur Erfassung des Organbefalls können ergänzend bildgebende Verfahren wie Sonographie, CT oder MRT sowie eine Osteodensitometrie eingesetzt werden.

Die Diagnose der systemischen Mastozytose erfolgt anhand der WHO- bzw. ICC-Kriterien. Sie setzt entweder ein Hauptkriterium und mindestens ein Nebenkriterium oder mindestens drei Nebenkriterien voraus.

• Multifokale dichte Mastzellaggregate mit ≥ 15 Mastzellen pro Aggregat im Knochenmark oder in anderen extrakutanen Organen

• Nachweis atypischer oder spindelförmiger Mastzellen (≥ 25 %)
• Nachweis einer aktivierenden KIT-Mutation (meist KIT D816V)
• Aberrante Expression von CD25, CD30 und/oder CD2 auf Mastzellen
• Persistierend erhöhte Basalserumtryptase > 20 ng/ml (sofern keine andere myeloische Neoplasie oder hereditäre alpha-Tryptasämie vorliegt)

Die Therapie richtet sich nach der Form der Erkrankung, dem Ausmaß der Mastzellaktivierung und dem Vorliegen einer Organbeteiligung. Bei den meisten Patienten steht die Symptomkontrolle im Vordergrund.

Grundlage der Behandlung ist die Vermeidung individueller Trigger. Patienten mit erhöhtem Anaphylaxierisiko sollten ein Notfallset einschließlich Adrenalin-Autoinjektor mitführen.

Zur symptomatischen Therapie kommen insbesondere folgende Arzneimittel zum Einsatz:

• H1-Antihistaminika (z.B. Loratadin, Cetirizin)
• H2-Rezeptorantagonisten bei gastrointestinalen Beschwerden
• Mastzellstabilisatoren (z.B. Cromoglicinsäure, Ketotifen)
• Leukotrienrezeptorantagonisten (z.B. Montelukast)
• Glukokortikoide in ausgewählten Situationen
• Omalizumab bei rezidivierenden Anaphylaxien oder schwer kontrollierbarer Mastzellaktivierung

Bei kutanen Formen können zusätzlich topische Glukokortikoide oder eine Phototherapie (z.B. PUVA) eingesetzt werden.

Bei Osteopenie oder Osteoporose erfolgt die Behandlung nach den allgemeinen Leitlinien, gegebenenfalls unter Einsatz von Bisphosphonaten oder Denosumab.

Fortgeschrittene systemische Mastozytosen (AdvSM) erfordern in der Regel eine zytoreduktive Therapie. Hier kommen insbesondere Tyrosinkinaseinhibitoren wie Avapritinib oder Midostaurin zum Einsatz. In ausgewählten Fällen können Interferon alpha, Cladribin oder eine allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation erwogen werden.

Die Prognose hängt wesentlich vom Subtyp der Erkrankung ab. Die kutane Mastozytose des Kindesalters bildet sich häufig spontan zurück. Patienten mit indolenter systemischer Mastozytose haben meist eine normale oder nahezu normale Lebenserwartung. Fortgeschrittene Formen, insbesondere die ASM, die SM-AHN und die Mastzellleukämie, sind dagegen mit einer deutlich ungünstigeren Prognose assoziiert.