Leukostasesyndrom

Das Leukostasesyndrom ist von einer Hyperleukozytose abzugrenzen, die meist als Leukozytenzahl über 100 × 10⁹/l definiert wird, aber ohne Symptome verlaufen kann.

Eine Hyperleukozytose liegt bei Diagnosestellung bei bis zu 20 % der Patienten mit AML und bei bis zu 30 % der Patienten mit ALL vor. Eine klinische Leukostase wird bei bis zu etwa 30 % der hyperleukozytären AML beobachtet. Bei chronischen Leukämien ist eine symptomatische Leukostase trotz teilweise ausgeprägter Leukozytose selten und betrifft vor allem blastäre bzw. fortgeschrittene Erkrankungsformen.^[1][2]

Das Risiko einer Leukostase hängt stärker vom Typ und den biologischen Eigenschaften der zirkulierenden Zellen ab als von der absoluten Leukozytenzahl. Sie tritt am häufigsten bei AML auf, v.a. bei monozytär bzw. myelomonozytär differenzierten Formen, sowie bei blastären Verläufen einer CML. Bei ALL und insbesondere bei CLL ist sie deutlich seltener und meist erst bei sehr hohen Leukozytenzahlen zu beobachten.^[1][2]

Die Pathogenese ist multifaktoriell. Leukämische Blasten sind größer und weniger verformbar als Erythrozyten und behindern dadurch den kapillären Blutfluss. Hinzu kommt die Schädigung des Endothels durch proinflammatorische Zytokine und die verstärkte Interaktion leukämischer Zellen mit endothelialen Adhäsionsmolekülen. Zusätzlich fördern lokale Hypoxie und Zellaggregation ein Sludge-Phänomen in den Kapillaren. Die Leukozytenzahl allein sagt das Auftreten einer Leukostase daher nur unzureichend voraus.^[3][1]

Im Vordergrund stehen zunächst die Symptome der jeweiligen Leukämieform. Die durch das Leukostasesyndrom bedingten Mikrozirkulationsstörungen manifestieren sich vor allem pulmonal und neurologisch, seltener an den Augen oder an anderen Organen.

Die pulmonale Manifestation reicht von leichter Belastungsdyspnoe bis zum respiratorischen Versagen:

• Dyspnoe
• Tachypnoe
• Zyanose

Neurologische Manifestationen können schleichend beginnen und innerhalb von Stunden progredient sein:

• Schwindel
• Somnolenz
• Verwirrtheit und Delir
• Kopfschmerzen
• fokal-neurologische Defizite
• Krampfanfälle
• Koma
• intrazerebrale Blutung
• ischämische zerebrale Läsionen

• Sehstörung
• Diplopie
• Stauung der retinalen Venen
• Papillenödem

Seltener sind andere Stromgebiete betroffen, z.B. mit Priapismus oder akuter Nierenfunktionsstörung.^[2]

Die Verdachtsdiagnose beruht auf Anamnese, Labor und Klinik (passende akute Organfunktionsstörung).

• Lunge: Blutgasanalyse und Thoraxbildgebung bei pulmonalen Beschwerden – mögliche Befunde sind eine Erhöhung der alveolo-arteriellen Sauerstoffdruckdifferenz (AaDO₂) und pulmonale Infiltrate
• ZNS: Neurologische Untersuchung und kraniale Bildgebung
• Auge: Fundoskopie bei Sehstörungen

Ein beweisender Laborwert oder ein fester Leukozytenschwellenwert existiert nicht. Zur Leukämietypisierung dienen Blutausstrich, Immunphänotypisierung sowie zytogenetische und molekulargenetische Untersuchungen, in der Regel ergänzt durch eine Knochenmarkpunktion.

Die weitere Labordiagnostik erfasst die Tumorlyse- (Harnsäure, LDH, Phosphat, Serumkalium, Serumkalzium) und Gerinnungsparameter sowie Nieren- und Stoffwechselkomplikationen.^[4][2] Bei Verdacht auf eine Meningeosis leucaemica kann nach Ausschluss von Kontraindikationen eine Liquordiagnostik erfolgen.

Bei ausgeprägter Leukozytose können eine Pseudohypoxämie durch fortgesetzten Sauerstoffverbrauch der Leukozyten in der Blutprobe (In-vitro-Artefakt, sog. Leukozyten-Larceny) und eine Pseudohyperkaliämie auftreten.^[5][6] Letztere beruht auf der Fragilität der Leukozyten mit Kaliumfreisetzung durch mechanische Belastung bei Probentransport und Zentrifugation. Bei CLL mit Leukozytenzahlen über 50 × 10⁹/l wird sie in bis zu 40 % der Hyperkaliämie-Episoden beobachtet.

Eine echte Hyperkaliämie im Rahmen eines spontanen oder therapieinduzierten Tumorlysesyndroms muss ausgeschlossen werden.

Bei akuter respiratorischer Insuffizienz im Rahmen einer AML entfallen bis zu 60 % der Fälle auf leukämiespezifische Lungenbeteiligungen, die klinisch und radiologisch nicht sicher von einer Leukostase zu trennen sind.^[7]

• Pneumonie und Sepsis
• leukämische Lungeninfiltration und akute Lyse-Pneumopathie
• ARDS
• Lungenembolie
• Hyperviskositätssyndrom bei monoklonaler Gammopathie
• zerebrale Blutung oder Ischämie anderer Genese
• Meningeosis leucaemica

Die Meningeosis leucaemica ist keine mikrozirkulatorische Leukostase-Manifestation, sondern eine eigenständige Form des leukämischen ZNS-Befalls.^[8]

Die Therapie ist unverzüglich einzuleiten und darf bei typischer Konstellation nicht durch eine definitive Bestätigung verzögert werden. Wichtigste Maßnahme ist die unverzügliche Zytoreduktion. Bei AML werden Hydroxyurea und gegebenenfalls Cytarabin bzw. eine unmittelbar eingeleitete leukämiespezifische Therapie eingesetzt. Bei ALL kommen zusätzlich Glukokortikoide zum Einsatz. Dabei ist eine engmaschige Kontrolle von Elektrolyten, Nierenfunktion, Gerinnungs- und Tumorlyseparametern erforderlich.

Eine Leukapherese kommt als zeitlich begrenzte Zusatzmaßnahme bei ausgewählten Patienten mit symptomatischer Leukostase infrage, darf die Chemotherapie aber nicht verzögern.^[4][2] Bei akuter Promyelozytenleukämie ist die Leukapherese wegen des hohen Blutungsrisikos zu vermeiden.^[9] Für die routinemäßige Anwendung bei asymptomatischer Hyperleukozytose ist kein Nutzen belegt. Metaanalysen fanden keinen Vorteil der Leukapherese in Bezug auf die Frühmortalität.^[10][11][12]

Parallel zur Zytoreduktion ist die Behandlung der Organfunktionsstörungen und Komplikationen (z.B. DIC) sowie ein Management des durch die Zytoreduktion auftretenden Tumorlysesyndroms (z.B. Harnsäuresenkung) erforderlich. Erythrozytentransfusionen werden bis zur ausreichenden Leukoreduktion nur zurückhaltend eingesetzt, da sie die Blutviskosität erhöhen können.^[3][8]