LRP8
Synonym: Apolipoprotein-E-Rezeptor Typ 2
Englisch: low-density lipoprotein receptor-related protein 8
Definition
LRP8 ist ein membranständiger Rezeptor aus der Gruppe der LDL-Rezeptoren. Er spielt eine wichtige Rolle bei verschiedenen physiologischen und pathophysiologischen Prozessen im Nervensystem, u.a. bei neurodegenerativen Erkrankungen und in der Tumorbiologie.
Genetik
Das LRP8-Gen liegt auf Chromosom 1 am Genlokus 1p34.2.
Vorkommen
Der Rezeptor wird besonders stark im Gehirn exprimiert, vor allem im Neokortex, Hippocampus, Kleinhirn und Bulbus olfactorius. Außerhalb des ZNS findet sich LRP8 in Plazenta, Testis, Ovar, Thrombozyten sowie in Endothel- und Immunzellen.
Funktionen
Wichtige Funktionen von LRP8 sind in der folgenden Tabelle aufgeführt:
| Prozess | LRP8-Funktion |
|---|---|
| Reelin-Signalweg | Die Bindung von Reelin an LRP8 führt zur Phosphorylierung des Adapterproteins Dab1. Dadurch werden die neuronale Migration und synaptische Plastizität beeinflusst. |
| Aβ-Produktion |
|
| ApoE-Interaktion | Die Bindung von ApoE (insb. Isoform E4) an LRP8 verstärkt die Endozytose von APP und führt so zu vermehrter β-Amyloid-Produktion. |
| NMDA-Rezeptor |
|
Zudem ist der Rezeptor in vielen Tumorarten überexprimiert (u. a. in Mamma-, Magen-, Lungen-, Prostata- und Pankreaskarzinomen). Er fördert dort diverse tumorbiologische Prozesse, wie zum Beispiel:
- Zellproliferation (z.B. über ERK1/2 und Myc)
- Zellmigration und Invasion (z B. via Wnt/β-Catenin-Signalweg)
- Immunevasion durch Hochregulation von PD-L1 (via STAT3)
- Chemoresistenz (z.B. gegenüber Sorafenib in Leberkarzinomen)
In triple-negativen Mammakarzinomen (TNBC) trägt LRP8 zur Tumorinitiierung bei und ist mit einer schlechten Prognose assoziiert.
Klinik
LRP8 ist an wichtigen pathophysiologischen Prozessen beteiligt. Polymorphismen im LRP8-Gen wurden mit erhöhtem Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen, die Alzheimer-Krankheit und verschiedene Tumorarten in Verbindung gebracht.
Neurodegenerative Erkrankungen
Der Rezeptor steht in Zusammenhang mit β-Amyloid-Ablagerungen im Gehirn bei der Alzheimer-Erkrankung. Betroffen sind insbesondere Träger des ApoE4-Allels. Therapeutisch könnten Modulationen der LRP-8-vermittelten Signalwege neuroprotektive Effekte haben.
Onkologie
In triple-negativen Mammakarzinomen (TNBC) trägt LRP8 zur Tumorinitiierung bei und ist mit einer schlechten Prognose assoziiert. Der Rezeptor könnte zudem als prognostischer Marker für verschiedene Karzinome dienen und wird als Zielstruktur für therapeutische Antikörper oder RNA-Interventionen (z.B. miRNA-145, -1908) untersucht.
Literatur
- Passarella et al.: Low-Density Lipoprotein Receptor-Related Protein 8 at the Crossroad between Cancer and Neurodegeneration, Int. J. Mol. Sci, 2022