Kir3-Kaliumkanal
Synonyme: G-Protein-gekoppelter einwärts gleichrichtender Kaliumkanal, GIRK
Englisch: G-protein-coupled inwardly rectifying potassium channel, G protein-activated inward rectifier potassium channel
Definition
Kir3-Kaliumkanäle sind Kaliumkanäle, die durch G-Proteine aktiviert werden. Im Gehirn vermitteln sie die inhibierenden Effekte vieler Neurotransmitter. Zudem spielen sie beim Down-Syndrom, Parkinson und psychiatrischen Erkrankungen eine Rolle.
Genetik
Kir3-Kaliumkanäle gehören zu den G-Protein-gekoppelte Rezeptoren (GCPR) und setzen sich aus mehreren Untereinheiten zusammen. Diese werden durch folgende Gene kodiert:
| Protein | Gen | Genlokus |
|---|---|---|
| GIRK-1 (Kir3.1) | KCNJ3 | 2q24.1 |
| GIRK-2 (Kir3.2) | KCNJ6 | 21q22.13 |
| GIRK-3 (Kir3.3) | KCNJ9 | 1q23.2 |
| GIRK-4 (Kir3.4) | KCNJ5 | 11q24.3 |
GIRK-1 bis -3 werden in verschiedenen Gehirnabschnitten exprimiert, teils mit überlappenden Bereichen. GIRK-4 kommt primär im Herz vor.
Biochemie
Kir3-Kaliumkanäle sind Homo- oder Heterotetramere. Bei den Heterotetrameren sind immer zwei Untereinheiten desselben Proteins beteiligt (z.B. 2 GIRK-1 mit 2 GIRK-3), Homotetramere kommen nur von GIRK-2 vor.
Die βγ-Untereinheit von Gi-Proteinen bindet direkt an die Kir3-Kaliumkanäle und bewirkt deren Öffnung. Zudem können die Kanäle durch hohe Cholesterol- und Ethanolkonzentrationen ebenfalls geöffnet werden.
Funktion
Die Aktivierung vermittelt eine erhöhte Membranleitfähigkeit für Kalium und somit eine Hyperpolarisation der postsynaptischen Membran. Die Häufigkeit der Entstehung eines Aktionspotentials oder eines Schrittmacherpotentials wird verringert. Kir3-Kaliumkanäle sind daher entscheidend an den inhibitorischen Potentialen von GABAergen, noradrenergen, opioidergen, serotoninergen und somatostatinergen Neuronen beteiligt.
Kir3.1 und Kir3.4 sind im Myokard am Ionenstrom muskarinerg-gesteuerter Kaliumkanäle (IKACh) beteiligt, die über den Parasympathikus die Herzfrequenz regulieren.
Klinik
Genmutationen, die Kir3-Kaliumkanäle betreffen, sind Auslöser für eine Form des Long-QT-Syndroms sowie für den familiären Hyperaldosteronismus und das Keppen-Lubinsky-Syndrom.
Zudem finden sich zunehmende Belege für Zusammenhänge zwischen Kir3-Kaliumkanälen und neurologischen und psychiatrischen Erkrankungen. Hierzu zählen:
Pharmakologie
Die Kir3-Kaliumkanäle sind an der Opiat-vermittelten und möglicherweise auch an der Ethanol-induzierten Analgesie beteiligt. Abhängig vom vorgeschalteten GPCR kann die Aktivierung von Kir3-Kaliumkanälen auch durch verschiedene Rezeptoragonisten (z.B. Carbachol als Acetylcholin-Analogon) und -antagonisten (z.B. Atropin als Muskarinrezeptor-Antagonist) moduliert werden.
Kir3.1 sowie Kir3.4 können durch Tertiapin gehemmt werden.
Quellen
- Aktories, Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 10. Auflage, Urban & Fischer, 2009
- Hommers Dissertation: Modulation der Einwärtsgleichrichrichtung von GIRK-Kanälen durch G-Protein Untereinheiten Universität Würzburg 2008
- Glaaser und Slesinger Dual activation of neuronal G protein-gated inwardly rectifying potassium (GIRK) channels by cholesterol and alcohol Sci Rep 2017
- Jeremic et al. Therapeutic potential of targeting G protein-gated inwardly rectifying potassium (GIRK) channels in the central nervous system Pharmacol Ther 2021