Echinocandin
Synonym: Glukansynthesehemmer
Definition
Echinocandine sind Arzneistoffe aus der Gruppe der Antimykotika, welche die Glucansynthese von Pilzen hemmen und dadurch ihre Zellwand destabilisieren.
Chemie
Echinocandine sind zyklische Lipopeptide, die natürlicherweise in Pilzzellen vorkommen. Beispiele sind Echinocandin B oder Pneumocandin B. Sie dienen wahrscheinlich dazu, Nahrungskonkurrenten auszuschalten. Aufgrund ihrer ungünstigen pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die natürlich vorkommenden Echinocandine nicht für den therapeutischen Einsatz.
Als Arzneistoffe werden halbsynthetische Derivate eingesetzt, die den Anforderungen besser entsprechen. Dabei werden saure oder basische Gruppen in das Molekülgerüst eingefügt und die Fettsäureseitenkette abgewandelt. Als Ausgangsprodukte werden meist Echinocandin B bzw. Pneumocandin A0 oder B0 eingesetzt.
Wirkmechanismus
Echinocandine hemmen nicht-kompetitiv das Enzym 1,3-β-Glucansynthase der Pilzzelle. Dieser Wirkmechanismus hat ihnen den Titel des "Penicillins der Antimykotika" eingetragen. Die durch die Glucansynthase produzierten Betaglucane sind polymere Kohlenhydrate, die wichtige Strukturmoleküle der Pilzzellwand darstellen. Sie sind mit anderen Komponenten quervernetzt, was der Zellwand eine bessere Festigkeit gegenüber Volumenschwankungen verleiht, die durch osmotische Druckdifferenzen zwischen Intra- und Extrazellulärraum ausgelöst werden. Störungen im Gefüge der Zellwand führen zum Absterben der Pilzzelle. Die Wirkung der Echinocandine ist bei vielen Hefen fungizid, bei Schimmelpilzen überwiegend fungistatisch. Menschliche Zellen bleiben unbeeinträchtigt, da sie keine Glucane in ihrer Zellmembran aufweisen.
Wirkspektrum
Das Wirkspektrum der Echinocandine umfasst zahlreiche Aspergillus- und Candida-Arten (u.a. Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicalis und Candida krusei) sowie Pneumocystis jiroveci. Weniger empfindlich bis unempfindlich gegenüber Echinocandinen sind Kryptokokken, Trichosporon spp. und Fusarien. Kreuzresistenzen zu Imidazol-Derivaten und Polyenen treten nicht auf.
Aufgrund des stärkeren klinischen Einsatzes von Echinocandinen ist wie bei vielen Antibiotika eine dynamische Veränderung des Wirkspektrums zu erwarten, da eine Resistenzentwicklung möglich ist. Bei einigen Stämmen von Candida auris konnte z.B. schon eine verminderte Wirksamkeit der Echinocandine beobachtet werden.[1]
Pharmakokinetik
Aufgrung ihres hohen Molekulargewichts haben Echinocandine eine schlechte orale Bioverfügbarkeit und müssen parenteral verabreicht werden. Ihre Plasmaeiweißbindung ist hoch. Echinocandine erreichen im ZNS nur geringe Wirkspiegel, da sie die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können.