FOXO

Vier FOXO-Gene kodieren beim Menschen unterschiedliche Proteine:

Weitere Isoformen entstehen durch alternatives Spleißen.

FOXO-Proteine werden durch den Wachstumsfaktor-abhängigen PI3K/AKT-Signalweg und durch zelluläre Stressregulierung gesteuert, indem sie posttranslational modifiziert werden. Beispielsweise wird die Konformation des Proteins durch Phosphorylierung oder Methylierung verändert, was zu einer Aktivierung oder Hemmung der Proteinaktivität führt. Die AKT-vermittelte Phosphorylierung hält die Proteine im Zytoplasma zurück (inaktiv), während Nährstoffmangel und oxidativer Stress ihre Verlagerung in den Zellkern und damit die transkriptionelle Aktivierung fördern (nukleozytoplasmatisches Shuttling).^[1] Bis auf Forkhead-Box O6 werden die FOXO-Proteine ubiquitär exprimiert.

FOXO-Proteine wirken als zentrale Signalintegratoren, die Reize aus dem Insulin- bzw. IGF-1-Signalweg, dem Nährstoffangebot und oxidativem Stress in ein breites Transkriptionsprogramm übersetzen.^[1]

Zu den von FOXO regulierten zellulären Programmen gehören:

• Zellzyklusarrest und Apoptose
• Autophagie durch transkriptionelle Aktivierung von Autophagiegenen (z.B. ULK2, BECN1)
• Abwehr von oxidativem Stress durch Induktion antioxidativer Enzyme (z.B. Superoxiddismutase, Katalase)
• Glucose- und Lipidstoffwechsel einschließlich Gluconeogenese
• Proteostase über das Ubiquitin-Proteasom-System sowie Muskelatrophie durch Aktivierung von Atrogenen

Aufgrund dieser Funktionen gelten FOXO-Proteine – v.a. Forkhead-Box O3 – als evolutionär konservierte, zentrale Regulatoren der Lebensspanne und des Alterungsprozesses.^[1] Beim Menschen sind Polymorphismen im FOXO3-Gen wiederholt mit außergewöhnlicher Langlebigkeit assoziiert worden.^[2] Welcher der FOXO-abhängigen Prozesse für die Langlebigkeit am bedeutsamsten ist, ist bislang (2026) nicht abschließend geklärt.^[2]

Es wird davon ausgegangen, dass die Isoformen eines Gens ähnliche Funktionen ausüben. Einige FOXO-Isoformen beeinflussen zudem die Expression anderer Isoformen.^[2]

Einige FOXO-Isoformen wurden als Tumorsuppressoren identifiziert. Je nach Tumorkontext kann FOXO jedoch auch tumorfördernd wirken.^[1] Darüber hinaus spielt eine Fehlregulation des FOXO-Signalwegs eine Rolle bei Diabetes mellitus Typ 2 sowie bei neurodegenerativen Erkrankungen wie Morbus Alzheimer, Morbus Parkinson und Chorea Huntington.^[1] Der FOXO-Signalweg wird daher als pharmakologische Zielstruktur untersucht. Unter anderem modulieren Metformin, Canagliflozin, Resveratrol und Berberin die FOXO-Aktivität.^[1]

• Fluhrer R, Hampe W et al. Biochemie hoch². 1. Auflage. Elsevier; 2020.