Eladocagen-Exuparvovec

Bei Eladocagen-Exuparvovec handelt es sich um einen rekombinanten Vektor auf Grundlage des Adeno-assoziierten Virus vom Serotyp 2 (AAV2). Er enthält die cDNA des humanen DOPA-Decarboxylase-Gens (DDC-Gen) und steht unter der Kontrolle eines Zytomegalievirus-Promoters (CMV-Promoter). Eladocagen-Exuparvovec wird in menschlichen embryonalen Nierenzellen mittels rekombinanter DNA-Technologie hergestellt.^[1]

Der AADC-Mangel wird durch biallelische pathologische Varianten im DDC-Gen hervorgerufen. Das führt zu einer eingeschränkten Synthese wichtiger Neurotransmitter wie Dopamin und Serotonin und hat eine neurometabolische Erkrankung zur Folge, die mit Entwicklungsverzögerung, Hypotonie, Dystonie und okulogyren Krisen (OGC) einhergeht.

Mithilfe von Eladocagen-Exuparvovec werden die Nervenzellen so genetisch verändert, dass sie wieder die humane Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase (hAADC) exprimieren können. Nach intrazerebraler Applikation kommt es zur Transduktion des DDC-Gens in das Genom der Neuronen. Wird diese genetische Information exprimiert, nimmt die de-novo-Synthese von Dopamin im Gehirn zu. In der Folge kommt es zur Besserung der klinischen Symptome des AADC-Mangels.

Eladocagen-Exuparvovec wird durch einen stereotaktischen neurochirurgischen Eingriff mittels bilateraler intraputaminaler Infusion verabreicht. Nach einem erfolgreichen Eingriff steigt die Aufnahme von L-6-[¹⁸F]fluoro-3,4-Dihydroxyphenylalanin (¹⁸F-DOPA) im Gehirn an, was mittels Positronenemissionstomografie (PET) gemessen werden kann. Nach der intrazerebralen Applikation kommt es praktisch nicht zu einer systemischen Verteilung von Eladocagen-Exuparvovec, was mittels quantitativer Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktionstest im Blut und im Urin überprüft wurde.^[1]

Eladocagen-Exuparvovec ist indiziert zur Behandlung von Patienten im Alter ab 18 Monaten mit einer klinisch, molekularbiologisch und genetisch bestätigten Diagnose eines AADC-Mangels mit einem schweren Phänotyp.^[1]

Es erfolgen einmalig vier separate Infusionen gleicher Volumina über eine intrakranielle Kanüle in das rechte anteriore Putamen, rechte posteriore Putamen, linke anteriore Putamen und linke posteriore Putamen.^[1]

Die Infusionslösung enthält 2,8 x 10¹¹ Vektorgenome (Vg) pro 0,5 ml Lösung. Pro putaminaler Infusionsstelle werden 0,08 ml mit einer Geschwindigkeit von 0,003 ml/min infundiert, also eine Gesamtdosis von 1,8 × 10¹¹ Vg.^[1]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen nach Anwendung von Eladocagen-Exuparvovec sind:^[1]

• Einschlafstörungen
• Reizbarkeit
• Dyskinesie
• Hypersalivation

Nach dem neurochirurgischen Eingriff kam es sehr häufig zum Austritt zerebrospinaler Flüssigkeit aus den Trepanationslöchern und zur Anämie. Andere Nebenwirkungen waren durch die Narkose bedingt. Das Risiko einer viralen Freisetzung (Shedding) wird als gering eingeschätzt, da praktisch keine systemische Verteilung von Eladocagen-Exuparvovec stattfindet.

Wechselwirkungen wurden nicht untersucht und sind aufgrund der intrazerebralen Applikation ohne systemische Verteilung auch nicht zu erwarten. Das betrifft auch die üblichen Impfungen.^[1]

• Überempfindlichkeit gegen Eladocagen-Exuparvovec oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

Es wurden keine tierexperimentellen Untersuchungen zu reproduktionstoxischen Wirkungen durchgeführt. Es ist auch nicht bekannt, ob Eladocagen-Exuparvovec in die Muttermilch übergeht. Aufgrund der intrazerebralen Applikation ohne systemische Verteilung ist dies jedoch nicht zu erwarten.

Die Wirksamkeit der Behandlung mit Eladocagen-Exuparvovec wurde an insgesamt 26 Patienten in drei aufeinanderfolgenden Studien (Compassionate Use, Phase-I/II und Phase IIb) untersucht. Bereits nach 12 Monaten konnten 44 % der Patienten die Haltung des Kopfes motorisch kontrollieren und 20 % ohne fremde Hilfe sitzen. Nach 24 Monaten konnten 64 % der Patienten die Kopfhaltung kontrollieren, 50 % ohne Unterstützung sitzen und 18 % ohne Unterstützung stehen. Nach 60 Monaten waren 75 % der Patienten in der Lage, die Haltung des Kopfes zu kontrollieren, 67 % konnten ohne Unterstützung sitzen, 25 % ohne Unterstützung stehen und 8 % mit Unterstützung gehen.^[2]

Es gibt bisher (2024) keine Erfahrungen, welche klinischen Folgen eine Überdosierung von Eladocagen-Exuparvovec hat. Sollte dieser Fall eintreten, gibt es keine Möglichkeit der Giftentfernung. Die weitere Behandlung erfolgt in jedem Fall symptomatisch. Sollte es zu einer Virusinfektion kommen, ist sie entsprechend zu behandeln.

Eladocagen-Exuparvovec wurde 2022 durch die EMA zugelassen.^[3][4]

• A16AB26 - Alimentäres System und Stoffwechsel - Enzyme

• Neueinführung Upstaza bei AADC-Mangel. Gelbe Liste 12.08.2022, abgerufen am 02.04.2024
• Drugbank - Eladocagene exuparvovec, abgerufen am 02.04.2024
• Pharmazeutische Zeitung Arzneistoffe - Eladocagene exuparvovec, abgerufen am 02.04.2024
• PubChem: 482034788
• MeSH: xxx - nicht festgelegt