CXCL-Familie
Trainier deine Lernmuskeln!
Mit Flash Cards, Quiz und mehr
LoslegenSynonym: CXC-Chemokin
Englisch: CXCL family, CXC motif chemokine ligand family
Definition
Die CXCL-Familie umfasst Chemokine mit einem CXC-Motiv. Sie binden als Ligand ("L") an entsprechende CXC-Rezeptoren (CXCR). Es handelt sich um Proteine mit vier konservierten Cysteinresten, die zwei Disulfidbrücken bilden.[1] Charakteristisch für CXC-Chemokine ist, dass zwischen den ersten beiden Cysteinresten eine Aminosäure ("X") liegt. Sie bilden eine der vier Hauptklassen der Chemokin-Superfamilie.
Nomenklatur
Die systematische Nomenklatur der CXC-Chemokine folgt dem Schema CXCL (für CXC motif chemokine ligand) mit einer nachgestellten Zahl. Bislang sind beim Menschen 17 CXC-Liganden (CXCL1–17) und 7 CXC-Rezeptoren (CXCR1–7) bekannt.
Biochemie
CXC-Chemokine sind kleine, meist sezernierte Proteine mit einer Molekülmasse von 8–10 kDa. Ihr gemeinsames Merkmal ist das namensgebende CXC-Motiv am N-terminalen Bereich.
Innerhalb der CXC-Chemokine existiert ein weiteres funktionell relevantes Sequenzmotiv: das ELR-Motiv (Glutaminsäure-Leucin-Arginin), das dem ersten Cysteinrest am N-Terminus unmittelbar vorausgeht. Dieses Tripeptid bestimmt maßgeblich die angiogene Aktivität:[2]
Die CXC-Chemokine werden anhand des ELR-Motivs (Glu-Leu-Arg) in ELR-positive und ELR-negative Chemokine eingeteilt: ELR-positive CXC-Chemokine (ELR+) wirken proangiogen, ELR-negative CXC-Chemokine (ELR–) sind Interferon-induzierbar und wirken antiangiogen.
| Ligand | Rezeptor(en) | ELR-Motiv | Wichtige Funktion |
|---|---|---|---|
| CXCL1, CXCL2, CXCL3, CXCL5, CXCL6, CXCL7, CXCL8 (Interleukin-8), CXCL17 | CXCR1, CXCR2 | ELR+ | proangiogen, Neutrophilen-Rekrutierung |
| CXCL9, CXCL10, CXCL11 | CXCR3 | ELR− | antiangiogen, T-Zell-Rekrutierung |
| CXCL4 | CXCR3B | ELR− | antiangiogen, Hemmung der Hämatopoese, Thrombozytenfreisetzung |
| CXCL12 (SDF-1) | CXCR4, CXCR7 | ELR− | Hämatopoese, Stammzell-Homing, Tumorprogression |
| CXCL13 | CXCR5 | ELR− | B-Zell-Homing in Lymphfollikel |
| CXCL16 | CXCR6 | ELR− | Chemotaxis von T-Zellen und NK-Zellen |
Der Rezeptor von CXCL14 ist bislang (2026) nicht eindeutig identifiziert. CXCL15 ist kein humanes Chemokin, sondern murin.
Funktionen
CXC-Chemokine sind zentrale Regulatoren der Leukozyten-Migration. Ihre Wirkung wird primär über G-Protein-gekoppelte Chemokinrezeptoren (CXCR1–CXCR6) vermittelt, sowie über atypische Rezeptoren (z.B. ACKR3), die auch regulatorische Funktionen übernehmen können.
CXC-Chemokine steuern durch die Bindung an ihre Rezeptoren auf Immunzellen die gerichtete Wanderung (Chemotaxis) von Zellen zum Ort einer Entzündung oder Gewebeverletzung entlang von Konzentrationsgradienten. Darüber hinaus regulieren sie Zellproliferation, -aktivierung, -differenzierung und das Homing von Stammzellen.[1] CXCL12 und sein Rezeptor CXCR4 gelten als evolutionär besonders alte Mitglieder der Familie und spielen eine entscheidende Rolle bei der Entwicklung des Nervensystems sowie bei der Hämatopoese.[3]
Klinik
Onkologie
Viele Tumoren weisen eine veränderte Expression der CXC-Chemokine auf. Die CXCL12/CXCR4-Achse ist überexprimiert und fördert durch Aktivierung nachgelagerter Signalwege (u.a. ERK1/2, PI3K/mTOR) die Tumorinitiierung, Metastasierung und Resistenz gegenüber Apoptose.[4] Die Tumormikroumgebung wird durch CXC-Chemokine maßgeblich geprägt. Während CXCR1/2-Liganden pro-tumorigene Immunzellen rekrutieren, fördern CXCR3-Liganden die Einwanderung anti-tumorigener Effektor-T-Zellen.[1]
Fibrose
CXCL12 und CXCR4 spielen eine bedeutende Rolle bei der Entstehung einer Fibrose in verschiedenen Organen. CXCR4 ist der dominante Chemokin-Rezeptor auf Fibrozyten, und die CXCL12/CXCR4-Interaktion vermittelt Entzündung, epithelial-mesenchymale Transition sowie Angiogenese im fibrotischen Gewebe.[5]
Angiogenese
Das Gleichgewicht zwischen ELR+- und ELR−-CXC-Chemokinen reguliert die physiologische und pathologische Gefäßneubildung. Dieses Gleichgewicht ist bei chronischen Entzündungskrankheiten wie der rheumatoiden Arthritis sowie bei der Tumorangiogenese gestört.[2]
Pharmakologie
Mehrere Chemokin-Rezeptorantagonisten befinden sich in klinischer Entwicklung oder sind bereits zugelassen. Neben Plerixafor (CXCR4-Antagonist, zugelassen zur Stammzellmobilisierung bei multiplem Myelom und Non-Hodgkin-Lymphom) werden monoklonale Antikörper und niedermolekulare Inhibitoren gegen CXCR1/2 und CXCR3 in klinischen Studien untersucht.[4]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 Susek KH et al. The Role of CXC Chemokine Receptors 1-4 on Immune Cells in the Tumor Microenvironment. Front Immunol. 2018;9:2159.
- ↑ 2,0 2,1 Belperio JA et al. CXC chemokines in angiogenesis. J Leukoc Biol. 2000;68(1):1-8.
- ↑ Mithal DS et al. CXCL12 signaling in the development of the nervous system. J Neuroimmune Pharmacol. 2012;7(4):820-34.
- ↑ 4,0 4,1 Zhou W et al. Targeting CXCL12/CXCR4 Axis in Tumor Immunotherapy. Curr Med Chem. 2019;26(17):3026-3041.
- ↑ Wu X et al. CXCL12/CXCR4: An amazing challenge and opportunity in the fight against fibrosis. Ageing Res Rev. 2022;83:101809.
Literatur
- Zhou et al., The role of CXCL family members in different diseases, Cell Death Discov, 2023