5-HT1-Rezeptor

Man unterscheidet 5 Subtypen der 5-HT₁-Rezeptoren:

• 5-HT_1A-Rezeptoren
• 5-HT_1B-Rezeptoren
• 5-HT_1D-Rezeptoren
• 5-HT_1E-Rezeptoren
• 5-HT_1F-Rezeptoren

Die 5-HT₁-Rezeptoren sind G_i/G_o-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die maßgeblich die Neurochemie des Serotoninsystems prägen. Ihr primärer endogener Ligand ist Serotonin (5-HT) Darüber hinaus werden sie auc durch 5-Carboxamidotryptamin (5-CT) aktivieet. Die Aktivierung der 5-HT₁-Rezeptoren führt zu einer Inhibition der Adenylylzyklase, was eine Senkung der intrazellulären cAMP-Spiegel zur Folge hat. Dies zieht eine verminderte Aktivität der cAMP-abhängigen Proteinkinase A (PKA) nach sich. Letztere phosphoryliert verschiedene Zielproteine und hat Einfluss auf eine Vielzahl zellulärer Funktionen, einschließlich der Regulation von Ionenkanälen, Transkriptionsfaktoren und diversen Signalkaskaden.

5-HT₁-Rezeptoren interagieren mit anderen intrazellulären Signalproteinen, wie den βγ-Untereinheiten der G-Proteine, welche die Modulation von Ionenkanälen bewirken können. Diese Interaktionen resultieren in einer Hyperpolarisation der Zellmembran, wobei Kaliumkanäle geöffnet und Calciumkanäle geschlossen werden. Das führt zu einer Reduktion der neuronalen Erregbarkeit.

Die verschiedenen Subtypen der 5-HT₁-Rezeptoren zeigen Unterschiede in ihrer Verteilung und Funktion, was auf ihre spezifischen Rollen im zentralen Nervensystem und in peripheren Geweben hinweist.

• 5-HT_1A-Rezeptoren sind im zentralen Nervensystem weit verbreitet und befinden sich vor allem im limbischen System, im Hippocampus sowie im präfrontalen Cortex. Sie sind sowohl prä- als auch postsynaptisch lokalisiert und regulieren Angst, Depression und anderen emotionalen Zuständen. Die Aktivierung dieser Rezeptoren führt zu einer Hyperpolarisation und einer Verringerung der neuronalen Aktivität, was deren anxiolytische und antidepressive Effekte bedingt. Des Weiteren beeinflussen 5-HT_1A-Rezeptoren die Thermoregulation sowie die Kontrolle des Blutdrucks, indem sie die Funktionen des autonomen Nervensystems modifizieren.

• Die 5-HT_1B-Rezeptoren sind vornehmlich in den Basalganglien sowie in den Blutgefäßen im Kopfbereich lokalisiert. Sie modulieren die Freisetzung von Neurotransmittern wie Dopamin und GABA, was signifikante Auswirkungen auf motorische Funktionen und Verhaltensprozesse hat. In den Blutgefäßen des Gehirns führen sie zu einer Vasokonstriktion, wodurch sie zu wichtigen Zielstrukturen in der Migränetherapie werden, da die Vasokonstriktion der durch Migräne bedingten Vasodilatation entgegenwirkt.

• Die 5-HT_1D-Rezeptoren sind wie die 5-HT_1B-Rezeptoren in Blutgefäßen des Kopfes lokalisiert und tragen durch die von ihnen vermittelte Vasokonstriktion zu einer regulativen Steuerung des Blutflusses bei. Dadurch spielen sie, genau wie die 5-HT1_B-Rezeptoren, eine Rolle in der Migränetherapie.

• Die 5-HT_1E- und 5-HT_1F-Rezeptoren sind weniger gut untersucht. Es gibt Hinweise darauf, dass sie in verschiedenen Hirnregionen exprimiert werden und eine Rolle bei kognitiven Funktionen und bei der Schmerzmodulation spielen könnten. Ihre genaue Funktion ist jedoch noch nicht vollständig geklärt (Stand 2024). Erste Studien deuten darauf hin, dass sie ebenfalls an der Regulation des Gefäßtonus beteiligt sein könnten.

Die Gruppe der selektiven 5-HT_1A-Rezeptoragonisten, zu denen beispielsweise Buspiron zählt, findet als Anxiolytikum und Antidepressivum Verwendung. Die Aktivierung der 5-HT_1A-Rezeptoren führt zu einer Verringerung der neuronalen Aktivität sowie einer Linderung von Angst- und Depressionssymptomen. Des Weiteren werden Antagonisten der 5-HT_1A-Rezeptoren untersucht, um deren potenzielle Anwendungsmöglichkeiten in der Behandlung diverser neuropsychiatrischer Störungen zu eruieren.

Die Rezeptoren 5-HT_1B und 5-HT_1D werden durch Triptane, zu denen Sumatriptan und Rizatriptan zählen, aktiviert. Diese werden in der Akutbehandlung von Migräne eingesetzt. Die Vasokonstriktion der kranialen Blutgefäße führt zu einer Linderung der Migränesymptomatik. Des Weiteren hemmen diese Medikamente die Freisetzung proinflammatorischer Neurotransmitter wie Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP), was ebenfalls zu einer Verringerung der Migränesymptomatik führt.

Obgleich 5-HT_1F-Rezeptoren bislang weniger umfassend untersucht wurden, lassen Ergebnisse präklinischer Studien die Schlussfolgerung zu, dass 5-HT_1F-Rezeptoragonisten, wie Lasmiditan, vielversprechend in der Behandlung von Migräne sind. Im Gegensatz zu Triptanen bewirken 5-HT_1F-Agonisten keine signifikante Vasokonstriktion, sodass sie für Patienten mit kardiovaskulären Risiken ggf. eine sicherere Alternative darstellen könnten.

• Foreman, J. C., Johansen, T., & Gibb, A. J. (2011). Textbook of receptor pharmacology (3. Aufl.). CRC Press.
• Roth, B. L. (2019). The serotonin receptors: From molecular pharmacology to human therapeutics. Humana Press.
• Tricklebank, M., & Daly, E. (Hrsg.). (2019). The serotonin system: History, neuropharmacology, and pathology. Academic Press.