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Vesikulärer Monoamintransporter 1

(Weitergeleitet von VMAT1)

Synonyme: CGAT, VAT1, VMAT1, VMAT-1, solute carrier family 18 member A1, SLC18A1
Englisch: vesicular monoamine transporter 1

1 Definition

Beim vesikulären Monoamintransporter 1, kurz VMAT1, handelt es sich um ein integrales Membranprotein, das in Neuronen des PNS und anderen Zellen in die Membran synaptischer Vesikel eingebettet ist. Es dient dem Import von Monoaminen wie Noradrenalin, Adrenalin, Dopamin und Serotonin in die Vesikel.

2 Biochemie und Kinetik

VMAT1 ist ein saures Glykoprotein mit einem Molekulargewicht von etwa 40 kDa, dessen kodierendes Gen SLC18A1 beim Menschen auf Chromosom 8 liegt. VMAT1-Varianten haben eine Sequenzhomologie von etwa 80%, während sie zwischen VMAT1 und VMAT2 nur bei 60% liegt. Obwohl die genaue Kristallstruktur des Proteins noch nicht vollständig aufgelöst wurde, ist bereits bekannt, dass VMAT1 aus zwölf Transmembrandomänen (TMDs) besteht.[1]

3 Funktion

Bei VMAT1 handelt es sich um einen Antiporter. Da der Import von Monoaminen aus dem Zytosol in die synaptischen Vesikel gegen einen hohen Konzentrationsgradienten verläuft, ist er an den Efflux von 2 Protonen gekoppelt. Die hierfür notwendigen Transportprozesse werden unter ATP-Verbrauch durch die vakuoläre Protonen-ATPase (V-ATPase) angetrieben, deren Funktion eng an VMAT1 gekoppelt ist ("pas de deux").

Es wird angenommen, dass das erste Proton eine Veränderung der Konformation von VMAT1 bewirkt. Diese erhöht die Substrataffinität an der Bindungsstelle, was zur Anlagerung eines Monoamins an den Antiporter führt. Das zweite Proton verursacht eine erneute Konformationsänderung, die das gebundene Monoamin in das Vesikel zieht und gleichzeitig die Affinität reduziert, so dass es sich löst.

4 Inhibition

Es sind einige Substanzen bekannt, welche die Wiederaufnahme von Neurotransmittern verhindern, indem sie VMAT1 oder VMAT2 hemmen, darunter Reserpin (RES), Tetrabenazin (TBZ), Dihydrotetrabenazin (DTBZOH) und Ketanserin (KET). Es wird vermutet, dass RES VMAT1 über kompetitive Hemmung blockiert. TBZ, DTBZOH und KET dagegen verlangsamen vermutlich die VMAT1-Aktivität über allosterische Hemmung. Es konnte gezeigt werden, dass diese Inhibitoren bei VMAT1 weniger wirksam sind als bei VMAT2.

5 Klinische Bedeutung

VMAT1 spielt in der Pathogenese verschiedener Krankheiten eine wichtige Rolle. VMAT1 wird unter anderem mit Pankreaskrebs, Fällen von Hyperthermie und vielfältigen Störungen des ZNS in Zusammenhang gebracht. Polymorphismen von VMAT1 könnten zudem eine Rolle bei neuropsychiatrischen Erkrankungen wie Schizophrenie, Depression, bipolaren Störungen und dem Tourette-Syndrom spielen. Die genauen Auswirkungen von Mutationen des VMAT1-Gens sind jedoch nicht vollständig geklärt und werden weiterhin erforscht (2018).

6 Einzelnachweis

  1. Erickson JD1, Eiden LE: Functional Identification and Molecular Cloning of a Human Brain Vesicle Monoamine Transporter J Neurochem. 1993 Dec;61(6):2314-7. DOI: 10.1111/j.1471-4159.1993.tb07476.x

7 Quellen

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