RAGE

1992 wurde das Transmembranprotein RAGE als Rezeptor für Advanced glycation end-products (AGEs) entdeckt. AGEs können bei der industriellen Verarbeitung von Lebensmitteln entstehen. Seitdem wurden zahlreiche weitere Liganden identifiziert, u.a. HMGB1, S100-Proteine und Beta-Amyloid-Proteine.

Das RAGE–Gen ist auf Chromosom 6 an Genlokus 6p21.32 kodiert. Es besteht aus 11 Exons und 10 Introns. Durch alternatives Spleißen entstehen zahlreiche Isoformen, welche die physiologische Funktion des Rezeptors bestimmen. Einige Isoformen sind nicht in der Zellmembran verankert, sie werden als sRAGE ("soluble RAGE") bezeichnet.

RAGE wird in den meisten Geweben und Zelltypen exprimiert, die Expression kann durch externe Faktoren wie Ligandenbindung oder Hypoxie beeinflusst werden. Besonders hohe Expressionslevel kommen im Lungengewebe vor.

Die Bindung von Liganden an RAGE kann verschiedene Signalkaskaden (z.B. Ras/Raf/MAPK- und JAK-STAT-Signalweg) induzieren, Transkriptionsfaktoren (z.B. NF-κB) aktivieren und die Produktion von Zytokinen beeinflussen. Sie begünstigen somit Entzündungsreaktionen, die vermutlich auf Dauer zur Schädigung der Blutgefäße führen.

RAGE wird mit mehreren chronisch-entzündlichen Erkrankungen in Zusammenhang gebracht. Dazu zählen beispielweise Diabetes mellitus, Atherosklerose, rheumatoide Arthritis und Alzheimer.

Derzeit (2022) befinden sich einige Small Molecules in der klinischen Prüfung, die RAGE hemmen.

Azeliragon wurde bereits in einer Phase-II- und Phase-III-Studie zum Einsatz bei Alzheimer getestet, jedoch konnten die primären Zielpunkte in beiden Studien nicht erreicht werden. Neuere Forschungsarbeiten zeigen hingegen vielversprechende Ergebnisse für den Einsatz von Azeliragon bei Virus-assoziierten Entzündungen der Lunge (z.B. bei COVID-19).

• uniprot.org - AGER, abgerufen am 26.10.2022
• Harvard - Cantex licenses IP from Harvard to develop repurposed drug identified by Wyss Institute to treat inflammatory lung diseases including COVID-19, abgerufen am 26.10.2022