PIK3CA-assoziiertes Überwuchsspektrum

Ursächlich für das PIK3CA-assoziierte Überwuchsspektrum sind Mutationen im PIK3CA-Gen. Das PIK3CA-Gen befindet sich auf Chromosom 3 am Genlokus 3q26.32 und kodiert die katalytische Untereinheit p110α der Phosphoinositid-3-Kinase.^[1]

Derzeit (2022) gibt es keine Hinweise, dass Erkrankungen des PIK3CA-assoziierten Überwuchsspektrums vererbt werden. Bei den meisten Patienten liegt eine somatische Mutation im PIK3CA-Gen vor, bei der nur somatische Zellen betroffen sind. Das PIK3CA-assoziierte Überwuchsspektrum wird durch somatische Mutationsmosaike ausgelöst, hierbei trägt nur ein Teil der Körperzellen die Mutation. Nur in seltenen Fällen konnte im Rahmen des PIK3CA-assoziierten Überwuchsspektrums eine Keimbahnmutation nachgewiesen werden. Hierbei handelte es sich jedoch immer um eine Neumutation.^[2]

PI3K spielt eine wichtige Rolle bei verschiedenen intrazellulären Signalwegen, wie beispielsweise beim PI3K/Akt-Signalweg, der das Wachstum, die Proliferation und den Stoffwechsel der Zellen reguliert. Die genaue Ursache, wie durch die Mutationen im PIK3CA-Gen die Überwuchssyndrome verursacht werden, ist derzeit (2022) jedoch noch nicht eindeutig geklärt.

Der Schweregrad des PIK3CA-assoziierten Überwuchspektrums hängt vor allem vom Zeitpunkt und Ort der auslösenden Mutation in der embryonalen Entwicklung ab. Es wird davon ausgegangen, dass die meisten PIK3CA-Mutationen zwischen dem 20. und 56. Tag der Embryogenese auftreten. Dabei handelt es sich um einen Zeitraum, der die Entwicklung der meisten Organsysteme beinhaltet und in dem der Embryo besonders anfällig für Störungen ist.^[3]

Die nachfolgende Tabelle gibt einen Überblick über die möglichen Zeitpunkte einer PIK3CA-Mutation und die potentiell beeinträchtigten Entwicklungsschritte:^[3]

Erkrankungen, die zur Gruppe des PIK3CA-assoziierten Überwuchsspektrums zugeordnet werden, sind beispielsweise:

• CLOVE-Syndrom
• Hemimegalenzephalie
• Megalenzephalie-Kapillarfehlbildungen-Polymikrogyrie-Syndrom
• Hemihyperplasie-multiples-Lipomatosis-Syndrom
• Segmental-progressives Großwuchs-Syndrom mit fibroadipöser Hyperplasie
• Klippel-Trenaunay-Syndrom
• Lipomatose im Gesicht
• Isolierte Makrodaktylie

Leitsymptome des PIK3CA-assoziierten Überwuchsspektrums sind ein asymmetrischer und disproportionierter Überwuchs. Zum Teil sind ausschließlich isolierte Körperteile betroffen, wie bei der isolierten Makrodaktylie. Weitere Leitsymptome sind das Vorkommen von vaskulären Malformationen, einer Dysregulation des Fettgewebes und epidermalen Nävi. Typischerweise ist das PIK3CA-assoziierte Überwuchssyndrom angeboren oder manifestiert sich im frühen Kindesalter. Im Verlauf zeigt sich in der Regel ein progredienter Überwuchs.^[4]

Je nach vorliegendem Syndrom können verschiedene weitere Symptome auftreten.

Eine Verdachtsdiagnose wird in der Regel anhand der charakteristischen Symptome der einzelnen Krankheitsbilder gestellt.

Die Diagnose eines PIK3CA-assoziierten Überwuchsspektrums wird durch eine molekulargenetische Untersuchung mit Sequenzierung des PIK3CA-Gens bestätigt. Da die genetischen Veränderungen häufig nur in einzelnen Zellen auftreten (sogenanntes somatisches Mutationsmosaik), sollten stets mehrere Proben verschiedener Gewebe untersucht werden. Dabei werden in der Regel gezielte Biopsien oder operativ entferntes Gewebe verwendet. Es ist jedoch möglich, dass der Nachweis der Mutation trotzdem nicht gelingt.^[2]

Es existiert keine kausale Therapie der Überwuchssyndrome. Therapeutische Optionen sind die operative Entfernung von Wucherungen, welche beispielsweise die Bewegung beeinträchtigen oder die Druck auf das Gehirn ausüben. In der Regel ist ein interdisziplinäres Team, bestehend aus einem Neurologen, Kardiologen, Orthopäden und Nephrologen notwendig.