PARP-Inhibitor

Definition

PARP-Inhibitoren sind eine Gruppe von Arzneistoffen, die Poly(ADP-ribose)-Polymerasen (PARPs) hemmen. Sie verhindern dadurch die Reparatur von DNA-Schäden in Krebszellen im Rahmen einer Chemotherapie. PARP-Inhibitoren werden primär als Erhaltungstherapie nach einer Chemotherapie eingesetzt.

Wirkmechanismus

Poly(ADP-ribose)-Polymerasen (PARPs) sind Enzyme, die an der Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen beteiligt sind. Für die Reparatur binden PARPs an die DNA und dissoziieren anschließend wieder, damit die DNA für Basenexzisionsreparatur-Enzyme (BER) zugänglich wird.

PARP-Inhibitoren binden an das aktive Zentrum der PARPs, die mit der DNA assoziiert sind, und verhindern so deren Dissoziation ("PARP trapping"). Die PARPs verbleiben an der DNA und blockieren den Platz für die BER-Enzyme. Wenn die Replikationsgabeln auf das PARP-DNA-Addukt stoßen, kommt es zu einem Doppelstrangbruch.

In normalen Körperzellen können Doppelstrangbrüche durch homologe Rekombination repariert werden. Bei Krebszellen, denen Komponenten der homologen Rekombinationsreparatur (HRR) fehlen (z.B. BRCA1 oder BRCA2), können Doppelstrangbrüche nicht suffizient repariert werden. Alternativ werden von der Zelle fehleranfällige Reparaturwege wie die nicht-homologe Endverknüpfung (NHEJ) angestoßen. Das führt zu einer erhöhten genomischen Instabilität der Tumorzelle. Nach mehreren Replikationsrunden wird die genomische Instabilität so groß, dass die Zelle in die Apoptose getrieben wird. Klinisch kommt es zur Regression des Tumors.

Substanzen

Indikationen

PARP-Inhibitoren werden bei verschiedenen Indikationen eingesetzt, z.B. bei

Diagnostik

Voraussetzung für den Einsatz der meisten PARP-Inhibitoren ist der molekulargenetische Nachweis von pathogenen Mutationen in den Tumorsuppressorgenen BRCA1 und BRCA2, der vor der Behandlung durch Next Generation Sequencing (NGS) erbracht werden muss. Dazu nimmt man eine Biopsie des Tumorgewebes vor.

Resistenz

Wie bei den Tyrosinkinasehemmern und klassischen Chemotherapeutika können Tumorzellen durch verschiedene Mechanismen auch Resistenzen gegen PARP-Inhibitoren entwickeln. Durch Selektion von Tumorzellklonen, die alternative Strategien der DNA-Reparatur entwickelt haben, kommt es dann zu einem Wirkverlust der Arzneistoffe.