Nemtabrutinib
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LoslegenSynonyme: MK-1026, ARQ-531, ARQ 531
Englisch: nemtabrutinib
Definition
Nemtabrutinib ist ein nicht-kovalenter und reversibler Inhibitor der Bruton-Tyrosinkinase (BTK). Die Substanz befindet sich derzeit (2026) in klinischer Entwicklung zur Behandlung von B-Zell-Malignomen, insbesondere der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und weiterer B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome.[1][2]
Chemie
Nemtabrutinib ist ein heterozyklischer, niedermolekularer ATP-kompetitiver Kinaseinhibitor.[3][4] Die Summenformel lautet C25H23ClN4O4, das Molekulargewicht beträgt rund 478,9 g/mol. Die CAS-Nummer der Substanz ist 2095393-15-8.[5]
Wirkmechanismus
Nemtabrutinib bindet reversibel an die ATP-Bindungstasche der Bruton-Tyrosinkinase und hemmt darüber die proximale Signalkaskade des B-Zell-Rezeptors (BCR).[3][4] Da die Bindung nicht über den C481-Cystein-Rest erfolgt, bleibt die Wirksamkeit auch bei der C481S-Mutation erhalten. Diese Mutation führt zur Resistenz gegen kovalente BTK-Inhibitoren und gilt als zentrale Ursache für ein Therapieversagen unter Ibrutinib.[2][3][6][7]
Auf zellulärer Ebene führt die BTK-Inhibition zu einer Unterbrechung BCR-vermittelter Proliferations- und Überlebenssignale. Bei B-Zell-Malignomen resultieren daraus Wachstumshemmung und Apoptose.
Klinische Studien
Nemtabrutinib befindet sich derzeit (2026) für folgende Indikationen in der klinischen Prüfung:
- rezidivierte oder refraktäre chronische lymphatische Leukämie (R/R CLL) und kleines lymphozytisches Lymphom (SLL), einschließlich Patienten mit BTK-C481-Mutation[1][8][9]
- B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL), darunter Mantelzelllymphom (MCL), Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL), Marginalzonenlymphom und Follikuläres Lymphom[1][8]
- Waldenström-Makroglobulinämie (WM)[1][8]
- therapienaive CLL/SLL (in einer Erstlinien-Vergleichsstudie gegenüber kovalenten BTK-Inhibitoren)[10][11]
Darreichungsform
In den laufenden klinischen Studien wird Nemtabrutinib als orale Tablette in unterschiedlichen Dosisstärken (u.a. 5 mg und 20 mg) verabreicht.
Nebenwirkungen
In der Phase-I-Studie BELLWAVE-001 traten unerwünschte Ereignisse vom Grad ≥ 3 bei 89 % der 47 behandelten Patienten auf. Häufige Ereignisse waren:[1]
- Neutropenie (23,4 %)
- Febrile Neutropenie (14,9 %)
- Pneumonie (14,9 %)
- Anämie
- Thrombozytopenie
- arterielle Hypertonie (expositionsabhängig)
- bakterielle und virale Infektionen
- Erhöhung der Leberenzyme
- Diarrhö und Übelkeit
Klassenbedingt werden bei BTK-Inhibitoren Blutungsereignisse, Vorhofflimmern und sekundäre Malignome beobachtet. Substanzspezifische Häufigkeiten für Nemtabrutinib lassen sich aus den bisher publizierten Phase-1/2-Daten noch nicht abschließend ableiten und werden in den laufenden Phase-3-Studien weiter charakterisiert.[2][12]
Wechselwirkungen
Nemtabrutinib wird primär über CYP3A4 verstoffwechselt. Eine abschließende klinische Bewertung der Wechselwirkungen liegt derzeit (2026) nicht vor.
Kontraindikationen
Im Rahmen der klinischen Studien gelten unter anderem folgende Ausschlusskriterien:
- schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh C)
- aktive, klinisch signifikante kardiovaskuläre Vorerkrankungen
- schwere Blutungsneigung in der Anamnese
- Schwangerschaft und Stillzeit
Zulassung
Nemtabrutinib ist derzeit (2026) nicht zugelassen.
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 Woyach et al., First-in-Human Study of the Reversible BTK Inhibitor Nemtabrutinib in Patients with Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia and B-Cell Non-Hodgkin Lymphoma, Cancer Discov., 2024
- ↑ 2,0 2,1 2,2 Shirley, Bruton Tyrosine Kinase Inhibitors in B-Cell Malignancies: Their Use and Differential Features, Target Oncol., 2022
- ↑ 3,0 3,1 3,2 Reiff et al., The BTK Inhibitor ARQ 531 Targets Ibrutinib-Resistant CLL and Richter Transformation, Cancer Discov, 2018
- ↑ 4,0 4,1 Kluitmans et al., Combined cellular and biochemical profiling of Bruton's tyrosine kinase inhibitor nemtabrutinib reveals potential application in MAPK-driven cancers, Front. Oncol, 2025
- ↑ National Center for Biotechnology Information, PubChem Compound Summary for CID 129045720, Nemtabrutinib, abgerufen am 25.06.2026.
- ↑ Odetola und Ma, Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL), Curr Hematol Malig Rep, 2023
- ↑ Hays, Beyond BCL2 and BTK inhibitors: novel agents and resistance mechanisms for chronic lymphocytic leukemia, Discov Oncol, 2025
- ↑ 8,0 8,1 8,2 ClinicalTrials.gov. A Study of Nemtabrutinib (MK-1026) in Participants With Hematologic Malignancies (MK-1026-001) — BELLWAVE-001. Phase 1/2. NCT03162536.
- ↑ ClinicalTrials.gov. A Study of Nemtabrutinib Plus Venetoclax Versus Venetoclax Plus Rituximab in Second-Line and Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (MK-1026-010) — BELLWAVE-010. Phase 3. NCT05947851.
- ↑ Iskierka-Jażdżewska et al., New Treatment Options for Newly-Diagnosed and Relapsed Chronic Lymphocytic Leukemia, Curr Treat Options Oncol, 2022
- ↑ ClinicalTrials.gov. A Study of Nemtabrutinib Versus Investigator's Choice of Ibrutinib or Acalabrutinib in Participants With Untreated Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (MK-1026-011) — BELLWAVE-011. Phase 3. NCT06136559.
- ↑ Robak et al., The Development of Novel Therapies for Chronic Lymphocytic Leukaemia in the Era of Targeted Drugs, J Clin Med, 2025