Matrix-Metalloproteinase 9

Das MMP9-Gen liegt auf dem langen Arm von Chromosom 20 im Genlokus 20q13.12. Seine Expression wird überwiegend auf transkriptioneller Ebene reguliert. Der Promotor enthält unter anderem Bindungsstellen für AP-1 und NF-κB, über die Zytokine wie IL-1β und TNF-α, Wachstumsfaktoren sowie mechanische Reize die Genexpression steigern. Promotorpolymorphismen wie −1562C/T beeinflussen die Expressionsstärke und werden als Risikofaktoren für verschiedene Erkrankungen untersucht.^[1]

MMP-9 wird von verschiedenen Zelltypen gebildet, darunter:

• neutrophile Granulozyten
• Makrophagen und Monozyten
• eosinophile Granulozyten
• Osteoklasten
• Fibroblasten, Keratinozyten und Endothelzellen
• Trophoblastzellen sowie zahlreiche Tumorzellen

Neutrophile Granulozyten speichern präformiertes MMP-9 in ihren tertiären Granula (Gelatinase-Granula). Bei Aktivierung setzen sie es innerhalb kurzer Zeit und weitgehend ohne gebundenen Inhibitor frei. Die übrigen Zelltypen synthetisieren MMP-9 erst nach entsprechender Stimulation. Hohe Konzentrationen finden sich daher vor allem bei akuten Entzündungen und im Tumormikromilieu.^[1]

MMP-9 wird als inaktives Zymogen (Pro-MMP-9, ca. 92 kDa) gebildet und sezerniert. Pro-MMP-9 ist modular aufgebaut:

• Signalpeptid (N-terminal): steuert die Sekretion und wird cotranslational abgespalten
• Prodomäne: enthält das konservierte Cystein-Switch-Motiv und hält das Enzym inaktiv
• Katalytische Domäne: enthält das zinkbindende Motiv (HEXGHXXGXXH) des aktiven Zentrums
• Drei Fibronectin-Typ-II-Repeats: sind in die katalytische Domäne eingeschoben und vermitteln die Bindung an Gelatine und Kollagen
• O-glykosylierte Linkerdomäne: flexible Verbindungsregion, die für MMP-9 charakteristisch ist
• Hämopexin-Domäne (C-terminal): vermittelt Substrat- und Inhibitorbindung, u.a. von TIMP-1 an die Pro-Form

MMP-9 kann Homodimere bilden und in Neutrophilen einen Komplex mit Lipocalin-2 (NGAL) eingehen.^[2][3]

In der Pro-Form koordiniert ein Cysteinrest der Prodomäne das Zinkion des aktiven Zentrums und blockiert so die Katalyse (Cystein-Switch). Durch proteolytische Abspaltung der Prodomäne entsteht die aktive Form mit einer Molekülmasse von ca. 82 kDa.

Effizientester physiologischer Aktivator ist MMP-3. Plasmin wirkt vor allem indirekt, indem es Pro-MMP-3 aktiviert (Plasmin-MMP-3-Kaskade). Weitere Aktivatoren sind unter anderem MMP-2, MMP-13, Trypsin und reaktive Sauerstoffspezies.^[4][1]

MMP-9 spaltet Bestandteile der extrazellulären Matrix, insbesondere Gelatine (denaturiertes Kollagen), Kollagen Typ IV und Typ V sowie Elastin. Da Kollagen Typ IV ein Hauptbestandteil der Basalmembran ist, ermöglicht MMP-9 die Durchwanderung von Basalmembranen durch Zellen.

Weiterhin prozessiert MMP-9 zahlreiche Proteine außerhalb der Matrix. Es verstärkt beispielsweise durch N-terminale Verkürzung die Aktivität von Interleukin-8, aktiviert latentes TGF-β und setzt matrixgebundenes VEGF frei. Auf diese Weise wirkt MMP-9 nicht nur abbauend, sondern auch regulierend auf Entzündungs- und Angiogeneseprozesse.^[1]

Der wichtigste physiologische Inhibitor von MMP-9 ist TIMP-1. TIMP-1 blockiert mit seiner N-terminalen Domäne das aktive Zentrum der aktiven Form im stöchiometrischen Verhältnis 1:1. Mit seiner C-terminalen Domäne bindet es zusätzlich an die Hämopexin-Domäne der Pro-Form. Auch andere TIMPs hemmen MMP-9, jedoch mit geringerer Bedeutung.

Im Blutplasma fängt α2-Makroglobulin freies MMP-9 ab, an der Zelloberfläche wirkt das membranverankerte Protein RECK hemmend.

MMP-9 ist an zahlreichen physiologischen Umbau- und Migrationsprozessen beteiligt, darunter:

• Gewebeumbau und Wundheilung
• Angiogenese, unter anderem durch Freisetzung von VEGF aus der Matrix
• Migration von Leukozyten durch Basalmembranen
• Enchondrale Ossifikation in der Epiphysenfuge
• Mobilisierung hämatopoetischer Stammzellen aus dem Knochenmark

MMP-9-defiziente Mäuse sind lebensfähig, zeigen aber eine verzögerte Vaskularisierung und Ossifikation der Wachstumsfugen. Viele Funktionen von MMP-9 werden demnach teilweise von anderen Proteasen kompensiert.^[1]

Bei ischämischem Schlaganfall und Neuroinflammation baut MMP-9 Proteine der Tight Junctions und der Basalmembran ab. Die resultierende Störung der Blut-Hirn-Schranke begünstigt ein vasogenes Hirnödem und Einblutungen.^[5]

Erhöhte Serumspiegel vor einer Thrombolyse sind mit einem höheren Risiko für eine hämorrhagische Transformation des Infarkts assoziiert. Ein Zusammenhang mit Blutungskomplikationen nach mechanischer Thrombektomie wird ebenfalls untersucht.

Als Routinebiomarker ist MMP-9 in der Schlaganfallversorgung bislang (2026) nicht etabliert.^[6]

MMP-9 fördert die Invasion und Metastasierung verschiedener Tumoren, indem es Basalmembran und Matrix abbaut. Über die Freisetzung von VEGF trägt es außerdem zum Einsetzen der Tumorangiogenese bei. Eine Überexpression ist bei zahlreichen Karzinomen mit einer ungünstigen Prognose assoziiert.^[7][8]

In atherosklerotischen Plaques wird MMP-9 vor allem von Makrophagen gebildet. Durch Abbau der fibrösen Kappe kann es zur Plaqueinstabilität beitragen. Nach einem Myokardinfarkt steigt die MMP-9-Aktivität im Myokard stark an und beeinflusst das linksventrikuläre Remodeling. Im Mausmodell verringert die Deletion von MMP-9 die Dilatation des linken Ventrikels nach Infarkt.

Auch an der Entstehung des Bauchaortenaneurysmas ist MMP-9 beteiligt.^[2][9]

Beim trockenen Auge ist MMP-9 in der Tränenflüssigkeit als Marker einer Entzündung der Augenoberfläche erhöht. Ein immunchromatografischer Point-of-Care-Test weist MMP-9-Konzentrationen ab etwa 40 ng/ml nach. Bei Gesunden liegen die Werte meist darunter. Der Test kann helfen, Patienten mit entzündlicher Komponente zu identifizieren und die antientzündliche Therapie zu steuern. Bei geringem Probenvolumen sind falsch-negative Ergebnisse möglich.^[10]

Hinweis: Referenzwerte sind häufig vom Messverfahren abhängig und können von den o.a. Werten abweichen. Ausschlaggebend sind die Referenzwerte, die vom Labor angegeben werden, das die Untersuchung durchführt.

Erhöhte MMP-9-Spiegel finden sich zudem unter anderem bei COPD, Asthma bronchiale, Multipler Sklerose und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen.^[1]

MMP-9 kann in Plasma, Serum, Tränenflüssigkeit, Liquor oder Gewebeproben bestimmt werden. Gängige Methoden sind:

• ELISA: misst in der Regel die Gesamtkonzentration aus Pro-Form, aktiver Form und Inhibitorkomplexen
• Western Blot
• Gelatine-Zymographie: unterscheidet Pro-Form und aktive Form anhand der Molekülmasse
• Aktivitätsassays mit fluorogenen Substraten, z.B. auf Basis von FRET

Präanalytisch ist zu beachten, dass Neutrophile während der Blutgerinnung MMP-9 freisetzen. Serumwerte liegen daher deutlich über den Plasmawerten. Für vergleichbare Messungen eignet sich Citrat- oder EDTA-Plasma besser.

Die Hemmung von MMP-9 wird als therapeutisches Prinzip bei Tumor- und Entzündungserkrankungen untersucht. Frühe Breitspektrum-Inhibitoren wie Marimastat scheiterten in klinischen Studien an fehlender Wirksamkeit und an Nebenwirkungen, insbesondere einem muskuloskelettalen Schmerzsyndrom.^[11]

Der selektive monoklonale Antikörper Andecaliximab verbesserte in der Phase-III-Studie GAMMA-1 beim fortgeschrittenen HER2-negativen Magenkarzinom in Kombination mit mFOLFOX6 das Gesamtüberleben nicht.^[12]

Selektive MMP-9-Inhibitoren sind derzeit (2026) nicht zugelassen. Als nichtselektiver MMP-Hemmer wird Doxycyclin in subantimikrobieller Dosierung eingesetzt, in den USA etwa als Adjuvans bei Parodontitis.^[8]