Inclisiran
Handelsname: Leqvio®
Synonym: ALN-60212
Englisch: inclisiran
Definition
Inclisiran ist ein siRNA-basierter Arzneistoff aus der Klasse der PCSK9-Hemmer, der zur Senkung erhöhter LDL-Cholesterin-Werte eingesetzt wird. Er erzielt seine Wirkung über den Mechanismus der RNA-Interferenz.
Wirkmechanismus
Inclisiran besteht aus einer kleinen doppelsträngigen Ribonukleinsäure (siRNA, small interfering RNA) und einem "tri-antennären" N-Acetylgalactosamin, das die siRNA über die Bindung an Asialoglycoproteinrezeptoren (ASGPR) in Hepatozyten schleust. Die siRNA verbindet sich im Zellkern der Leberzellen mit der mRNA des PCSK9-Gens. Die mRNA wird daraufhin abgebaut, sodass ihre Translation verhindert wird. Diesen Vorgang bezeichnet man als RNA-Interferenz bzw. Gen-Silencing.
Durch die verringerte Expression von PCSK9 steigt die Anzahl der membranständigen hepatozytären LDL-Rezeptoren. In der Folge kann mehr LDL-Cholesterin in die Zelle aufgenommen werden. Der LDL-Blutspiegel sinkt entsprechend.
Wirksamkeit
In drei Phase-III-Studien zeigte sich eine Senkung des LDL-Cholesterins um 50 bis 55 % an Tag 90 nach der Injektion, die während der Langzeittherapie aufrechterhalten wurde.
Pharmakokinetik
Nach der einmaligen Applikation wird die maximale Plasmakonzentration des Wirkstoffes etwa nach vier Stunden erreicht. Die Metabolisierung von Inclisiran erfolgt durch Nukleasen zu kürzeren inaktiven Nukleotiden. Inclisiran wird zu 16 % renal eliminiert.
Indikationen
Das Arzneimittel ist zur Behandlung der primären Hypercholesterinämie und der gemischten Dyslipidämie bei Erwachsenen indiziert. Inclisiran wird in folgenden Kombinationen angewendet:
- mit einem Statin und ggf. mit anderen Lipidsenkern, wenn die maximal tolerierbare Statindosis nicht den gewünschten Effekt erzielt
- allein oder mit anderen Lipidsenkern, wenn Statine kontraindiziert sind oder bei Statin-Intoleranz
Dosierung
Nebenwirkungen
In klinischen Studien wurde als Nebenwirkung lediglich eine in ca. 8 % der Fälle auftretende, vorübergehende lokale Reaktion an der Injektionsstelle beschrieben. Die Ergebnisse wurden durch eine Analyse der "real-world safety data" der EudraVigilance-Datenbank bestätigt.[1] Bei einer ähnlichen Pharmakovigilanz-Studie der FDA wurden neben Schmerzen an der Injektionsstelle auch Myalgie und Diarrhö als häufige Nebenwirkungen festgestellt.[2]
Wechselwirkungen
Eine Interaktion mit Cytochrom P450 oder gängigen Wirkstofftransportern ist bislang nicht bekannt (2022). Daher sind keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zu erwarten.
Zulassung
Der Wirkstoff wurde Ende 2020 von der europäischen Arzneimittelagentur zugelassen und ist seit 2021 in Deutschland verfügbar.
Die Substanz wurde ursprünglich von Alnylam Pharmaceuticals entwickelt. Später gingen die Rechte an The Medicines Company über. Dieses Unternehmen wurde wiederum für 9,7 Mrd. US$ an Novartis verkauft.
Kosten
Die Jahrestherapiekosten liegen in Deutschland bei rund 5.200 Euro – ausgehend von 2 Injektionen pro Jahr.
Quelle
- ↑ Cicala G et al. Safety of Inclisiran: A Disproportionality Analysis from the EudraVigilance Database. Pharmaceuticals (Basel). 2024
- ↑ Huang ZT et al. Major adverse events associated with lipid reduction in inclisiran: a pharmacovigilance research of the FAERS database. Expert Opinion on Drug Safety 2024
Literatur
- EMA: Produktinformation Leqvio abgerufen am 03.05.2022
- Kausik et al.: Two Phase 3 Trials of Inclisiran in Patients with Elevated LDL Cholesterol N Engl J Med 2020; 382:1507-1519 DOI: 10.1056/NEJMoa1912387
- Grunert D: Hypercholesterinämie: Neuer PCSK9-Inhibitor Inclisiran senkt LDL langfristig, Dtsch Arztebl 2017; 114(25): A-1249 / B-1037 / C-1015