Inclisiran

Inclisiran besteht aus einer kleinen doppelsträngigen Ribonukleinsäure (siRNA, small interfering RNA) und einem "tri-antennären" N-Acetylgalactosamin, das die siRNA über die Bindung an Asialoglycoproteinrezeptoren (ASGPR) in Hepatozyten schleust. Im Zytoplasma der Leberzellen wird die siRNA in den RNA-induzierten Silencing-Komplex (RISC) eingebaut und bindet dort die mRNA des PCSK9-Gens. Die mRNA wird daraufhin abgebaut, sodass ihre Translation verhindert wird. Diesen Vorgang bezeichnet man als RNA-Interferenz bzw. Gen-Silencing.

Durch die verringerte Expression von PCSK9 steigt die Anzahl der membranständigen hepatozytären LDL-Rezeptoren. In der Folge kann mehr LDL-Cholesterin in die Zelle aufgenommen werden. Der LDL-Blutspiegel sinkt entsprechend.

In drei Phase-III-Studien zeigte sich eine Senkung des LDL-Cholesterins um 50 bis 55 % an Tag 90 nach der Injektion, die während der Langzeittherapie aufrechterhalten wurde.^[1] Ein Nachweis der Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse steht bislang aus; die kardiovaskulären Endpunktstudien ORION-4 und VICTORION-2 PREVENT werden für 2026 bzw. 2027 erwartet.

Nach der einmaligen Applikation wird die maximale Plasmakonzentration des Wirkstoffes etwa nach vier Stunden erreicht. Die Metabolisierung von Inclisiran erfolgt durch Nukleasen zu kürzeren inaktiven Nukleotiden. Inclisiran wird zu 16 % renal eliminiert.^[2]

Inclisiran ist zur Behandlung der primären Hypercholesterinämie (heterozygot familiär und nicht familiär) oder der gemischten Dyslipidämie bei Erwachsenen als Ergänzung zur Diät indiziert. Nach einer von der EMA im Juni 2026 empfohlenen Zulassungserweiterung umfasst die EU-Indikation künftig zusätzlich pädiatrische Patienten ab 12 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HeFH). Die Anwendung erfolgt:

• in Kombination mit einem Statin oder einem Statin mit weiteren Lipidsenkern, wenn mit der maximal tolerierten Statindosis die LDL-C-Zielwerte nicht erreicht werden, oder
• allein oder in Kombination mit anderen Lipidsenkern bei Statin-Intoleranz oder wenn Statine kontraindiziert sind.

In den USA ist die Indikation abweichend gefasst (siehe Zulassung).^[2]

Inclisiran wird subkutan injiziert.

Inclisiran wird in einer Dosis von 284 mg s.c. verabreicht. Die zweite Gabe erfolgt nach drei Monaten, danach wiederholt sich die Injektion alle sechs Monate.^[2]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

In klinischen Studien wurde als Nebenwirkung lediglich eine in ca. 8 % der Fälle auftretende, vorübergehende lokale Reaktion an der Injektionsstelle beschrieben. Die Ergebnisse wurden durch eine Analyse der "real-world safety data" der EudraVigilance-Datenbank bestätigt.^[3] Bei einer ähnlichen Pharmakovigilanz-Studie der FDA wurden neben Schmerzen an der Injektionsstelle auch Myalgie und Diarrhö als häufige Nebenwirkungen festgestellt.^[4]

Inclisiran wird durch Nukleasen metabolisiert und ist weder Substrat noch Inhibitor von Cytochrom P450-Enzymen oder gängigen Wirkstofftransportern; klinisch relevante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind daher nicht zu erwarten. Dedizierte Interaktionsstudien wurden nicht durchgeführt.^[2]

In der EU wurde Inclisiran Ende 2020 von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zugelassen. In Deutschland ist es seit 2021 verfügbar. Im Juni 2026 empfahl der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) eine Erweiterung der Indikation auf Jugendliche ab 12 Jahren mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die formale Entscheidung der Europäischen Kommission folgt anschließend.^[5] In den USA erfolgte die Zulassung durch die FDA im Dezember 2021, zunächst beschränkt auf Patienten mit klinischer atherosklerotischer Herz-Kreislauf-Erkrankung (ASCVD) oder heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie. Die US-Indikation wurde seither zweimal erweitert: 2023 auf die primäre Hyperlipidämie einschließlich der Primärprävention bei erhöhtem kardiovaskulärem Risiko sowie im Juli 2025 auf die Anwendung als Monotherapie (First-Line, ohne begleitende Statintherapie).^[6]

Die Jahrestherapiekosten liegen in Deutschland bei rund 5.200 Euro – ausgehend von 2 Injektionen pro Jahr.

• Bildquelle Podcast: ChatGPT (DocCheck)