Immunoediting

Das Immunsystem kann Tumorzellen erkennen, da diese so genannte Tumorantigene exprimieren. Tumorspezifische Antigene werden ausnahmslos von Tumorzellen exprimiert, treten aber nur sehr selten auf. Sie entstehen zum Beispiel durch Mutationen in normalen zellulären Genen wie der kleinen GTPase ras. Im Gegensatz dazu werden tumorassoziierte Antigene von Tumorzellen und normalen Zellen exprimiert. Sie treten häufiger auf, induzieren aber eine schwächere Immunantwort. Beispiele sind überexprimierte nicht-mutierte Proteine wie der Tumorsuppressor p53.

Immunoediting wird in drei Phasen untereilt: Eliminierung (engl. elimination), Gleichgewicht (engl. equilibrium) und Entkommen (engl. escape).

Die Eliminierungsphase, auch Immunüberwachung (engl. immunosurveillance) genannt, basiert auf dem angeborenen und dem erworbenen Immunsystem. Sie wird ihrerseits in vier Phasen eingeteilt.

Als erstes erkennt das angeborene Immunsystem die Antigene der Tumorzellen. Verursacht ein Tumor während seines Entwicklungsprozesses eine Entzündung, werden Immunzellen der angeborenen Immunität an die Stelle des Tumors rekrutiert. Daraufhin werden die Tumorzellen von den Immunzellen infiltriert, was zur Produktion von Interferon(IFN)-γ führt.

In der zweiten Phase wirkt das freigesetzte IFN-γ zytotoxisch, indem es die Vermehrung der Tumorzellen hemmt, Angiogenese inhibiert und Apoptose induziert. Die nekrotischen Tumorzellen werden von unreifen dendritischen Zellen phagozytiert, was zur Reifung und Wanderung in die Lymphknoten führt. Dort binden sie über die Antigene an naive T-Zellen (Priming).

Die dritte Phase ist durch die Aktivierung des adaptiven Immunsystems gekennzeichnet. Tumorspezifische T-Helferzellen (Th1) differenzieren und ermöglichen die Entwicklung von tumorspezifischen zytotoxischen T-Zellen (CTL). Zudem werden weitere natürliche Killerzellen und Makrophagen zur Tumorstelle rekrutiert. Diese infiltrieren weitere Tumorzellen und produzieren IFN-γ und Interleukin-12. Dadurch entsteht ein größerer zytotoxischer Effekt. Dieser wird ebenfalls durch Perforin, TRAIL (tumor necrosis factor related apoptosis inducing ligand), Fas-Liganden und reaktive Sauerstoffspezies (ROS) bewirkt, welche zu Apoptose führen.

Im letzten Schritt wandern Tumorantigen-spezifische T-Zellen zur Tumorstelle (Homing). Dort eliminieren CTLs die übrigen Tumorzellen, indem sie zytotoxisches IFN-γ produzieren. Außerdem induzieren sie direkt Apoptose über Todesrezeptoren wie Fas-Liganden und über Exozytose mithilfe von Perforin und Granzymen.

Die zweite Phase des Immunoediting ist das Gleichgewicht. Diese Phase tritt nur auf, wenn die Eliminationsphase nicht alle Tumorzellen auslöschen konnte. Hier wird die Eliminierung von Tumorzellen fortgesetzt, aber auf der anderen Seite entstehen auch neue Tumorzellvarianten mit diversen Mutationen. Diese Mutationen verursachen eine geringere Immunogenität und ermöglichen so den Zellen, dem Immunsystem zu widerstehen. Die Gleichgewichtsphase ist deshalb auch eine Periode der Darwinistischen Selektion. Sie dauerten in der Regel am längsten, oft über mehrere Jahre.

In der dritten Phase, der Escape-Phase, sind die Tumorzellvarianten, die in der Gleichgewichtsphase selektiert wurden, dazu in der Lage, sich zu entwickeln, ohne vom Immunsystem eliminiert zu werden. In diesem Stadium wird der Tumor schließlich klinisch erkennbar, da die Zellen in einer immunsuppressiven Umwelt progressiv wachsen können. Diese Umwelt wurde durch viele verschiedene genetische und epigenetische Veränderungen verursacht. Zum Beispiel können Punktmutationen oder DNA-Hypermethylierungen im Gen für MHC (major histocompatibility complex) zur Herabregulation oder zum kompletten Verlust dieses Moleküls in Tumorzellen führen. Dadurch werden Tumorantigene nicht mehr auf der Oberfläche aktivierten T-Zellen präsentiert.

Tumorzellen können aber auch einen Widerstand gegenüber dem Eliminierungsprozess von T-Zellen entwickeln. So können zum Beispiel Mutationen im Fas-Rezeptor zum Funktionsverlust führen, wodurch in den Tumorzellen keine Apoptose mehr ausgelöst werden kann. Außerdem sind Tumorzellen in der Lage, durch eine erhöhte Produktion von Fas-Liganden die Immunantwort zu kontern. Aktivierte T-Zellen exprimieren höhere Levels an Fas-Rezeptoren für die spätere Selbstzerstörung und dadurch können die Tumorzellen mithilfe ihrer Fas-Liganden sofortige Apoptose in den T-Zellen auslösen.

Das gute Verständnis der Immunantwort auf Tumorzellen ermöglicht die Entwicklung von immunonkologischen Therapien. Die größte Herausforderung ist dabei idie Identifizierung von Tumorantigenen, die vom Immunsystem erkannt werden. Ein Hauptziel ist die Erzeugung einer Immunantwort auf Krebs mithilfe von Immunisierung.

Patienten, die bereits Krebs entwickelt haben, werden mit therapeutischen Impfstoffen, sogenannten Tumorvakzinen behandelt. Derzeit (2022) sind international nur wenige therapeutische Tumorvakzinen zugelassen, u.a. Talimogen-Laherparepvec beim malignen Melanom und Sipuleucel-T beim Prostatakarzinom.

Präventive Impfstoffe dagegen werden dazu verwendet, der Entstehung von Krebs vorzubeugen. Hier existieren gegenwärtig nur Impfstoffe gegen Krebsarten, die durch einen Virus verursacht werden. Der bekannteste ist der HPV-Impfstoff gegen humane Papillomviren (HPV).