Talimogen-Laherparepvec

Es handelt sich um ein Biologikum auf Virusbasis. Die Herstellung erfolgt gentechnisch mittels rekombinanter DNA-Technologie in Vero-Zellen.^[1]

Die Gene ICP34.5 und ICP47 des HSV-1 wurden mittels funktioneller Deletion aus dem Virus entfernt. Diese Modifikationen sorgen dafür, dass das Virus sich bevorzugt in Tumorzellen vermehrt.

ICP47 reguliert beim Wildtyp des HSV-1 einen Mechanismus der Immunevasion, indem es die Bildung des antigenpräsentierenden MHC-Klasse-I-Komplexes auf der Zellmembran herunterregelt. Durch die Entfernung des ICP47-Gens wird diese Downregulation vermieden. Die MHC-I-vermittelte Antigenpräsentation und damit die Erkennung der infizierten Tumorzellen durch CD8⁺-T-Zellen werden verbessert. Außerdem wird durch eine gesteigerte Expression von US11 die Virusreplikation verstärkt. Die Tumorzellen gehen schließlich durch die massive Virusproduktion zugrunde, wobei die mit der Zelllyse freigesetzten Viren im Sinne eines Kaskadeneffekts weitere Tumorzellen infizieren.

In das Virusgenom wurde zusätzlich ein Gen eingeschleust, das für den humanen Granulozyten-Makrophagen-koloniestimulierenden Faktor (GM-CSF) kodiert. GM-CSF wird so vermehrt in den Tumorzellen gebildet und fördert die Ausbildung einer systemischen antitumoralen Immunantwort.^[1]

Da der Wildtyp des HSV-1 sich nicht in die DNA der Wirtszelle integriert, ist nicht davon auszugehen, dass Mutagenitätseffekte auftreten.

Die Elimination erfolgt allgemein im Rahmen einer Immunreaktion, die schließlich in katabolen Abbauvorgängen endet. Wie beim Wildtyp des HSV-1 ist eine latente Infektion nicht ausgeschlossen.

Die Indikation umfasst Erwachsene mit einem Melanom im Stadium IIIB, IIIC oder IVM1a, das lokal oder entfernt metastasiert und nicht resezierbar ist. Die Metastasierung darf sich dabei weder auf Knochen, Hirn, Lunge noch auf sonstige viszerale Organe erstrecken.^[2]

Das Medikament wird ausschließlich intraläsional injiziert – kutan, subkutan oder nodal. Eine intravenöse Gabe ist ausdrücklich kontraindiziert.^[1]

Gerechnet wird in Plaque-bildenden Einheiten. Es stehen 10⁶ und 10⁸ Einheiten pro ml zur Verfügung. Pro Behandlung werden maximal 4 ml Gesamtvolumen verwendet. Injiziert wird in ausgewählte Läsionen entsprechend ihrer Größe, bis das maximale Gesamtvolumen von 4 ml pro Behandlung erreicht ist. Begonnen wird mit den größten Läsionen. Das Injektionsvolumen beträgt je nach Läsionsgröße 0,1 bis 4 ml pro Läsion. Appliziert wird nach der Erstinjektion (10⁶ PFU/ml) zunächst drei Wochen später (Wechsel auf 10⁸ PFU/ml) und danach alle 2 Wochen.^[1]

Bei Folgebehandlungen werden neue Läsionen zuerst behandelt.

Das Ansprechen kann verzögert eintreten. Bei verbleibenden injizierbaren Läsionen soll die Behandlung grundsätzlich mindestens sechs Monate fortgeführt werden, sofern kein fehlender Nutzen oder Bedarf an einer anderen Therapie dagegen spricht.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

In der Zulassungsstudie waren 98 % der berichteten Nebenwirkungen mild bis mäßig schwer ausgeprägt.^[3] An der Injektionsstelle kann es zu Reaktionen kommen, beispielsweise Plasmozytome, Nekrosen, Ulzerationen oder Zellulitis. Autoimmunerkrankungen können Schübe entwickeln oder sich verschlimmern. Risiko und Nutzen müssen entsprechend bewertet werden. Eine Obstruktion der Atemwege ist möglich, sofern nahe der Atmungsorgane behandelt wird.

Patienten, die HSV-1-seronegativ sind, können zu Beginn der Behandlung Immunreaktionen wie Schüttelfrost und Pyrexie zeigen. Diese sind eine Reaktion auf das Virus. Weitere mögliche Nebenwirkungen sind Fatigue, Übelkeit und bakterielle Infektionen.

Herpetische Infektionen einschließlich schwerer disseminierter Verläufe wurden berichtet. Bei direktem Kontakt mit behandelten Läsionen oder Körperflüssigkeiten besteht ein Übertragungsrisiko für Kontaktpersonen.

Es besteht eine Wechselwirkung mit Aciclovir und anderen gegen HSV-1 gerichteten antiviralen Wirkstoffen, die die Wirksamkeit von Talimogen-Laherparepvec potenziell mindern können.^[1]

Talimogen-Laherparepvec ist bei folgenden Erkrankungen bzw. Umständen kontraindiziert:

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile
• Schwere Immunsuppression, z.B. bei ausgeprägter angeborener oder erworbener zellulärer bzw. humoraler Immundefizienz, aufgrund des Risikos einer disseminierten Herpesinfektion

Eine Anwendung während der Schwangerschaft soll vorsorglich vermieden werden. Bei Kindern und Jugendlichen sind Sicherheit und Wirksamkeit nicht ausreichend belegt; eine Zulassung für diese Altersgruppe besteht nicht.^[4]

Die Zulassung erfolgte am 16. Dezember 2015 im zentralisierten Verfahren durch die Europäische Kommission und gilt EU-weit.^[2]

Das IQWiG veröffentlichte am 15.09.2016 seine Dossierbewertung. Der abschließende Beschluss des G-BA erfolgte am 15.12.2016. Der G-BA bewertete den Zusatznutzen als nicht belegt.^[5]