EGF-Rezeptor

Durch Assoziation mit einem von mehreren Liganden bildet der Rezeptor ein Homodimer bzw. ein Heterodimer mit anderen ErbB(2-4)-Rezeptoren. Dabei werden durch Autophosphorylierungsprozesse an Tyrosinresten auf der zytosolischen Seite eine Reihe von Signalkaskaden initiiert. Bisher sind mehrere Liganden mit einer Bindungsfähigkeit an den EGF-Rezeptor beschrieben:

• Epidermal Growth Factor (EGF)
• Transformierender Wachstumsfaktor α (TGF-α)
• Amphiregulin
• Betacellulin
• Epiregulin
• HB-EGF

Die wichtigsten beiden Signalwege sind die bekannten Ras-Raf-MEK-ERK- sowie der PI3K-AKT-mTOR-Signalweg. Des Weiteren findet eine Aktivierung von STAT3/5 und Proteinkinase C statt. Das so weitergereichte Signal stimuliert letztendlich das Zellwachstum, verhindert den apoptotischen Zelltod und trägt somit zur Transformation der Zelle bei.

Man findet eine deutliche Überexpression des Rezeptors in vielen nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Glioblastomen, Nierenzellkarzinomen, Ovarialtumoren sowie Colonkarzinomen und anderen Tumorentitäten. Mutationen sind in vielen der insgesamt 28 Exons, sowie in den Intronregionen beschrieben.

Um das wachstumsfördernde Verhalten von EGF auf Tumoren zu unterbinden, wurden mehrere Strategien entwickelt.

Zu den erfolgreichsten Prinzipien gehört dabei die Zuhilfenahme von spezifischen Antikörpern (Cetuximab), sowie die Anwendung von sogenannten "small molecules" (Gefitinib, Erlotinib) die spezifisch die Kinasefunktion des Rezeptors blockieren (Tyrosinkinaseinhibitoren).

Dabei haben die zirkadianen Unterschiede in der Aktitivität von EGFR einen Einfluss auf das Timing der EGFR-Hemmung. Der Grund dafür ist, dass EGFR blockiert wird, wenn Steroide an den Glukokortikoid-Rezeptor binden. Da der Glukokortikoid-Spiegel nachts sinkt, sind EGFR hauptsächlich nachts aktiv. In Tierexperimenten konnte gezeigt werden, dass eine EGFR-Hemmung in der Nacht das Tumorwachstum besser kontrolliert.^[1]