Genamplifikation
Synonym: Gen-Amplifikation
Englisch: gene amplification
Definition
Unter Genamplifikation versteht man die selektive Vervielfältigung eines Gens oder einer chromosomalen Region, die zu einer erhöhten Kopienanzahl im Genom einer Zelle führt. Im Gegensatz zur physiologischen Verdopplung des gesamten Genoms bei der Mitose ist die Genamplifikation ein lokaler, oft pathologischer Prozess.
Mechanismen
Die Genamplifikation entsteht durch Fehler in der DNA-Replikation oder der DNA-Reparatur. Dabei entstehen entweder:
- Extrachromosomale DNA-Elemente (double minutes, dmDNA): zirkuläre DNA-Fragmente außerhalb der normalen Chromosomen
- Homogen färbende Regionen (homogeneously staining regions, HSR): in die Chromosomen integrierte, repetitiv amplifizierte Genbereiche, die in der Giemsa-Bänderung als gleichmäßig gefärbte Zonen erscheinen
Klinische Relevanz
Onkologie
Genamplifikationen sind häufige somatische Alterationen in malignen Tumoren. Die Überexpression der kodierten Onkogene verleiht Tumorzellen Wachstumsvorteile und fördert Tumorprogression sowie Therapieresistenz.
Klinisch bedeutsame Beispiele sind:
- HER2/ERBB2 (Chromosom 17q12): Amplifikation in 15–20 % der Mammakarzinome; prädiktiver Biomarker für die Therapie mit Trastuzumab und anderen Anti-HER2-Substanzen[1]
- MET (Chromosom 7q31): Amplifikation als primäre Alteration und als Resistenzmechanismus bei nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC); Grundlage für den Einsatz von MET-Inhibitoren[2]
- MYCN (Chromosom 2p24): Amplifikation beim Neuroblastom, assoziiert mit schlechter Prognose
- EGFR, CCND1, MDM2: weitere häufig amplifizierte Onkogene bei verschiedenen Tumorentitäten
Diagnostik
Der Nachweis einer Genamplifikation erfolgt standardmäßig durch:
- Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH): Goldstandard; direkter Nachweis der Genkopienanzahl im Gewebeschnitt
- Chromogene in-situ-Hybridisierung (CISH): lichtmikroskopische Alternative zur FISH
- Immunhistochemie (IHC): indirekter Nachweis über Proteinüberexpression (z. B. HER2); bei positivem Befund Bestätigung durch FISH erforderlich
- Next Generation Sequencing (NGS): Quantifizierung der Kopienanzahl im Rahmen umfassender genomischer Profile (copy number variation, CNV)
Eine Genamplifikation führt nicht zwingend zu proportionaler Proteinüberexpression. Transkriptions- und Translationsregulation können die Korrelation zwischen Kopienanzahl und Expressionsniveau abschwächen.
Quellen
- ↑ Krishnamurti U, Silverman JF. HER2 in breast cancer: a review and update. Adv Anat Pathol. 2014;21(2):100-7.
- ↑ Remon J et al. MET alterations in NSCLC-Current Perspectives and Future Challenges. J Thorac Oncol. 2023;18(4):419-435.