MYCN
Synonyme: N-Myc, MYCN-Onkogen
Englisch: MYCN, N-Myc proto-oncogene protein
Definition
MYCN ist ein Onkogen, das für den Transkriptionsfaktor N-Myc kodiert. Es gehört zur MYC-Proteinfamilie und spielt eine zentrale Rolle bei der Embryonalentwicklung des Nervensystems. Eine pathologische Amplifikation von MYCN ist u.a. ein wichtiger Treiber der Tumorigenese des Neuroblastoms.
Genetik
Das MYCN-Gen ist auf Chromosom 2 am Genlokus 2p24.3 lokalisiert. Es kodiert einen nukleären Transkriptionsfaktor, der die Expression zahlreicher Zielgene reguliert, die Zellproliferation, -wachstum und -differenzierung steuern.
Physiologisch wird MYCN vor allem während der Embryogenese in proliferierenden neuronalen Vorläuferzellen exprimiert und nach deren Differenzierung wieder herunterreguliert. Eine anhaltende oder verstärkte Expression im postnatalen Gewebe gilt als pathologisch.
Klinische Relevanz
Neuroblastom
Die MYCN-Amplifikation ist die wichtigste molekulare Alteration beim Neuroblastom, dem häufigsten extrakraniellen soliden Tumor im Kindesalter. Sie findet sich in ca. 20 % aller Neuroblastome, jedoch in bis zu 40 % der Hochrisikofälle, und ist mit aggressivem Tumorwachstum, früher Metastasierung und schlechter Prognose assoziiert.[1]
Die MYCN-Amplifikation ist ein eigenständiger negativer Prognosefaktor beim Neuroblastom – auch bei lokalisierten Tumoren ohne klinische Hochrisikokriterien.
Weitere Tumorentitäten
MYCN-Amplifikationen oder -Überexpressionen wurden auch bei anderen malignen Tumoren beschrieben, darunter beim Ependymom, Medulloblastom, Rhabdomyosarkom und Retinoblastom sowie beim kleinzelligen Bronchialkarzinom.
Epigenetische Dysregulation
In MYCN-amplifizierten Neuroblastomen sind zahlreiche epigenetische Mechanismen gestört. MYCN interagiert mit Chromatin-Regulatoren, Histonmodifikatoren und Super-Enhancern, was zu einer weitreichenden transkriptionellen Umprogrammierung führt. Diese epigenetischen Veränderungen gelten als attraktive therapeutische Zielstrukturen.[2]
Diagnostik
Der Nachweis einer MYCN-Amplifikation erfolgt normalerweise durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) am Tumormaterial. Als Amplifikation gilt eine Kopienanzahl ≥ 10 (bezogen auf das Verhältnis MYCN-Signale zu Zentromer-2-Signale). Alternativ kann die Kopienanzahl mittels Next Generation Sequencing (NGS) oder Array-CGH bestimmt werden.
Pharmakologie
Da N-Myc sich als Transkriptionsfaktor nur schwer direkt hemmen lässt ("undruggable target"), zielen aktuelle Strategien auf indirekte Ansätze:
- Inhibition von BET-Bromodomänen (z. B. JQ1), die die MYCN-Transkription über Super-Enhancer regulieren
- Aurora-Kinase-A-Inhibitoren, die N-Myc destabilisieren
- Epigenetisch wirksame Substanzen (HDACi, DNMTi) in klinischen Studien
Quellen
- ↑ Matthay KK et al. Neuroblastoma. Nat Rev Dis Primers. 2016;2:16078.
- ↑ Epp S et al. Epigenetic Dysregulation in MYCN-Amplified Neuroblastoma. Int J Mol Sci. 2023;24(23):17085.