Bromodomäne
Englisch: bromodomain
Definition
Eine Bromodomäne ist eine Proteindomäne, die spezifisch acetylierte Lysinreste erkennt und diese bindet. Diese Eigenschaft ermöglicht den betreffenden Proteinen spezifische molekulare Interaktionen, z.B. mit den N-terminalen Domänen von Histonen.
Hintergrund
Bromodomänen spielen eine essentielle Rolle bei der Erkennung des epigenetischen Codes. Sie fungieren als sogenannte Lesedomänen ("reader domains").
Bromodomänenproteine sind an einer Reihe wichtiger zellulärer Prozesse beteiligt, darunter der Histon-Lysin-Acetylierung und -Methylierung, dem Chromatin-Assembly und Chromatin-Remodelling, der Transkriptionsaktivierung und -repression, der Protein-Sumoylierung und -Ubiquitinierung, der Proteindegradation, der DNA-Reparatur und vielen weiteren Prozessen. Proteine, die Bromodomänen enthalten, sind oft Bestandteil von großen Proteinkomplexen.
Geschichte
Die Bromodomäne wurde 1992 als evolutionär konserviertes Sequenzmotiv in dem Drosophila-Gen Brama (brm) entdeckt. Die dreidimensionale Struktur einer Bromodomäne wurde erstmals 1999 beschrieben.
Vorkommen
Bromodomänen wurde in hunderten Proteinen verschiedener Spezies identifiziert. Das menschliche Genom kodiert für mindestens 56 Bromodomänen in über 46 verschiedenen Proteinen. Berühmte Vertreter der Bromodomänen Familie sind die Proteine der BET-Familie (Bromodomain and extraterminal domain) wie BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT.
Struktur
Die Bromodomäne umfasst ca. 110 Aminosäuren. Sie ist aus vier α-Helix-Bündeln und zwei interhelikalen Schleifen aufgebaut und weist am oberen Ende des Moleküls eine Vertiefung für einen acetylierten Lysinrest auf.
Klinische Relevanz
Mutationen in Bromodomänen-haltigen Proteinen werden mit verschiedenen Krebsarten in Verbindung gebracht. Ebenso scheinen mehrere neurologische Störungen wie Schizophrenie und bipolare Störung sowie geistige Retardierungen mit bestimmten Polymorphismen Bromodomänen-haltiger Proteine assoziiert zu sein.
Bromodomänen-Inhibitoren, wie I-BET762 oder I-BET151, sind potenzielle Wirkstoffkandidaten in der Krebstherapie und bei entzündlichen Erkrankungen.
Literatur
- Tamkun et al. brahma: a regulator of Drosophila homeotic genes structurally related to the yeast transcriptional activator SNF2/SWI2. Cell. 1992 Feb 7;68(3):561-72.
- Gajjela & Zhou. Bromodomain inhibitors and therapeutic applications. Curr Opin Chem Biol. 2023 Aug;75:102323.