Desmosterolose

Die Desmosterolose entsteht durch Defekte im DHCR24-Gen, das für die 3-beta-Hydroxysterol-Δ24-Reduktase kodiert. Dieses Enzym katalysiert den letzten Schritt der Umwandlung von Desmosterol zu Cholesterin im Rahmen der Cholesterinbiosynthese. Bei Funktionsverlust des Enzyms kommt es zu einer Anhäufung von Desmosterol in Plasma und Gewebe bei gleichzeitig gestörter Cholesterinbiosynthese, was die Embryonalentwicklung beeinträchtigt.

Die Erkrankung ist extrem selten. In der Literatur sind nur wenige Fälle beschrieben. Die Verläufe reichen von letalen Formen bei Frühgeborenen bis zu Patienten mit längerem Überleben.

Das klinische Bild ist variabel, zeigt aber charakteristische Muster. Ein Minimalphänotyp umfasst:

• intellektuelle Entwicklungsstörung bzw. globale Entwicklungsverzögerung
• Gedeihstörung und Kleinwuchs
• Spastik
• Dysgenese des Corpus callosum
• Verlust der weißen Substanz

Distale Kontrakturen der Hände und Füße finden sich bei fast allen Betroffenen.^[1]

Fazial fallen häufig Mikro- oder Makrozephalie, Dolichozephalie mit bitemporaler Einengung, tief angesetzte posterior rotierte Ohren, ein kleiner, nach hinten verlagerter Unterkiefer, Gaumenspalte sowie auffällige Nasen- und Lidachsenkonfigurationen auf. Im ZNS zeigen sich typischerweise Agenesie oder Hypoplasie des Corpus callosum, vergrößerte Ventrikel bzw. Hydrozephalus und gelegentlich eine Chiari-I-Malformation. Ein Teil der Patienten entwickelt Krampfanfälle.

Außerdem kommt es teilweise zu skelettalen Fehlbildungen, urogenitalen Auffälligkeiten und kongenitalen Herzfehlern. Dermatologische Manifestationen wie eine Ichthyose, die bei anderen Cholesterinbiosynthesestörungen vorkommt, wurden bei der Desmosterolose beim Menschen bisher (2026) nicht berichtet.

Die initiale Diagnostik umfasst eine Sterolquantifizierung, typischerweise mittels Gaschromatographie-Massenspektrometrie. Dabei zeigt sich eine deutlich erhöhte Konzentration von Desmosterol im Verhältnis zu den Gesamtsterolen, während Cholesterin und andere Sterole wie 7-Dehydrocholesterol oft im Normbereich liegen können. Die Diagnose wird durch den Nachweis pathogener Varianten im DHCR24-Gen bestätigt. Bisher wurden verschiedene Mutationen beschrieben. Am häufigsten findet sich die rezidivierende Variante p.Glu191Lys (c.571G>A), die im FAD-bindenden Bereich des Enzyms liegt.^[1][2] Die Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist gering ausgeprägt.

Die MRT des Schädels zeigt typischerweise Agenesie oder Hypoplasie des Corpus callosum, Ventrikelerweiterung, Verlust der weißen Substanz und gelegentlich eine Chiari-I-Malformation. Radiologische Skelettaufnahmen können Gelenkkontrakturen, Klumpfuß oder Fehlbildungen der vorderen Brustwand zeigen.

Die Desmosterolose gehört in die Gruppe der angeborenen Störungen der Cholesterinbiosynthese. Abzugrenzen ist sie insbesondere vom Smith-Lemli-Opitz-Syndrom, das durch einen Defekt der Sterol-Δ7-Reduktase mit Akkumulation von 7-Dehydrocholesterol entsteht und häufig eine 2.–3. Zehensyndaktylie aufweist.

Eine kurative bzw. krankheitsmodifizierende Therapie ist aktuell (2026) nicht etabliert. Die Behandlung erfolgt symptomatisch und interdisziplinär mit Frühförderung und supportiven Maßnahmen bei Entwicklungsverzögerung, Physio- und Ergotherapie bei Spastik und Kontrakturen, Logopädie bei Sprach- und Schluckstörungen sowie orthopädischen und ggf. chirurgischen Interventionen bei Skelettfehlbildungen. Begleiterkrankungen wie Epilepsie, Herzfehler oder urogenitale Fehlbildungen werden entsprechend behandelt.

Die Prognose der Desmosterolose ist variabel und hängt vom Schweregrad der Fehlbildungen ab. Während schwer betroffene Patienten pränatal oder in den ersten Lebensmonaten versterben können, erreichen Patienten mit milderen Verlaufsformen das Erwachsenenalter. Die neurologische Entwicklung bleibt jedoch bei allen bekannten Fällen beeinträchtigt. Eine frühzeitige interdisziplinäre Betreuung kann die Lebensqualität und funktionellen Fähigkeiten der Betroffenen verbessern.