BCL6
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LoslegenSynonyme: B-Zell-Lymphom-6-Protein, ZBTB27, LAZ3
Englisch: B-cell lymphoma 6 protein, BCL6
Definition
BCL6 ist ein Transkriptionsfaktor aus der Familie der BTB/POZ-Zinkfingerproteine, der als sequenzspezifischer transkriptioneller Repressor wirkt. Er ist der zentrale Regulator der Keimzentrumsreaktion von B-Lymphozyten. Klinisch ist es bedeutendes Protoonkogen in der Pathogenese von B-Zell-Lymphomen.[1]
Genetik
Das kodierende Gen BCL6 liegt auf dem langen Arm von Chromosom 3 in der Bande 3q27. Das Genprodukt umfasst 706 Aminosäuren mit einer molekularen Masse von etwa 79 kDa.
Biochemie
Das Protein ist modular aufgebaut und besitzt drei funktionelle Abschnitte:
- eine N-terminale BTB/POZ-Domäne (etwa 130 Aminosäuren), die die Homodimerisierung vermittelt und über eine laterale Furche Korepressoren bindet
- eine mittlere, unstrukturierte Region (zweite Repressordomäne, RD2)
- sechs C-terminale C2H2-Zinkfinger vom Krüppel-Typ, die die sequenzspezifische DNA-Bindung an ein Konsensusmotiv vermitteln
Über die BTB/POZ-Domäne rekrutiert BCL6 die Korepressorkomplexe SMRT, NCOR und BCOR, die ihrerseits Histondeacetylasen an die Zielpromotoren heranführen und so die Transkription unterdrücken.[1]
Funktion
BCL6 wird stark in Keimzentrums-B-Zellen sowie in follikulären T-Helferzellen exprimiert und ist als "Master-Regulator" für die Ausbildung des Keimzentrums wichtig. Funktionell erlaubt BCL6 den B-Zellen, die für die Affinitätsreifung notwendige rasche Proliferation und somatische Hypermutation zu tolerieren, indem es Gene der DNA-Schadensantwort, des Zellzyklusarrests und der terminalen Differenzierung reprimiert.[1]
| Zielgen (Auswahl) | Funktion des Genprodukts | Folge der Repression |
|---|---|---|
| TP53, ATR, CHEK1 | DNA-Schadenssensoren und Checkpoint-Kontrolle | Toleranz genotoxischen Stresses |
| CDKN1A (p21) | Zellzyklusinhibitor | ungebremste Proliferation |
| PRDM1 (BLIMP1) | Schlüsselfaktor der Plasmazelldifferenzierung | Verhinderung vorzeitiger Differenzierung |
Die Repression von TP53 in Keimzentrums-B-Zellen wurde als einer der ersten direkten Wirkmechanismen von BCL6 beschrieben.[2]
Klinische Bedeutung
Eine dauerhafte Fehlregulation von BCL6 fördert die maligne Transformation von Keimzentrums-B-Zellen. Ursächlich sind vor allem:
- chromosomale Translokationen im Bereich von Genlokus 3q27, bei denen heterologe Promotoren vor die kodierende Region gestellt werden und zu einer konstitutiven Expression führen
- somatische Mutationen in der regulatorischen 5'-Region des Gens
BCL6 wird bei den meisten aus Keimzentren stammenden Lymphomen exprimiert, insbesondere im diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) und im follikulären Lymphom. In der Immunhistochemie dient BCL6 daher als Marker für einen Keimzentrumsphänotyp.[1]
Aufgrund seiner zentralen onkogenen Rolle gilt BCL6 als attraktives therapeutisches Zielmolekül. Small-Molecule-Inhibitoren, die an die BTB/POZ-Domäne binden und die Korepressorrekrutierung blockieren, können BCL6-abhängige Lymphomzellen in die Apoptose treiben und wirken experimentell sowohl im GCB- als auch im aggressiveren ABC-Subtyp des DLBCL.[1]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 Cardenas MG, Oswald E, Yu W, et al. The Expanding Role of the BCL6 Oncoprotein as a Cancer Therapeutic Target. Clin Cancer Res. 2017;23(4):885–893.
- ↑ Phan RT, Dalla-Favera R. The BCL6 proto-oncogene suppresses p53 expression in germinal-centre B cells. Nature. 2004;432(7017):635–639.