Arzneimittelinduzierter Leberschaden

DILI gehört zu den wichtigsten Ursachen des akuten Leberversagens und kann von asymptomatischen Leberwertveränderungen bis zur schweren Leberinsuffizienz reichen.^[1][2]

Zu den auslösenden Substanzen zählen neben Paracetamol-haltigen Schmerzmitteln und NSAIDs (Ibuprofen, Diclofenac, Naproxen) u.a.:

• Amiodaron
• Anabole Steroide
• Azathioprin
• Baclofen
• Chlorpromazin
• Erythromycin
• Methyldopa
• Isoniazid
• Methotrexat
• Statine
• Tetracycline
• Immuncheckpoint-Inhibitoren (z.B. Nivolumab, Ipilimumab)^[3]

Die Pathogenese eines arzneimittelinduzierten Leberschadens ist komplex. Sie beruht auf mehreren Mechanismen, die in direkte (intrinsische), idiosynkratische und indirekte Hepatotoxizität unterteilt werden.

Diese Art der Leberschädigung ist vorhersehbar und dosisabhängig. Sie tritt auf, wenn ein Medikament in toxischen Dosen verabreicht wird. Der Mechanismus besteht in der Akkumulation von reaktiven Metaboliten, oxidativem Stress und der Depletion von Schutzenzymen wie Glutathion. Ein klassisches Beispiel ist Paracetamol. Die Toxizität tritt innerhalb von Stunden und Tagen auf.

Der idiosynkratische arzneimittelinduzierte Leberschaden ist nur schwer vorhersagbar und unabhängig von der Dosis. Er tritt bei einem kleinen Prozentsatz der Patienten auf und ist oft schwerwiegender. Diese Reaktion hängt von genetischen Faktoren und individuellen Variationen im Immunsystem ab. Es wird vermutet, dass es zu einer immunvermittelten Reaktion gegen das Medikament oder dessen Metaboliten kommt. Beispiele hierfür sind Medikamente wie Clavulansäure und einige antiepileptische Medikamente. Die Toxizität tritt innerhalb von Tagen bis zu mehreren Monaten auf. Ein allgemeines pharmakogenetisches Screening ist derzeit (2026) nicht etabliert, es sind jedoch einige Risikoallele identifiziert.

Bei dieser Form schädigt das Arzneimittel die Leber nicht direkt toxisch, sondern über seine pharmakologische Wirkung auf das Immunsystem oder den Stoffwechsel. Ein Beispiel sind Immuncheckpoint-Inhibitoren, die durch Enthemmung der T-Zell-vermittelten Immunantwort eine immunvermittelte Hepatitis auslösen können (sogenannte Checkpoint-Inhibitor-induzierte Leberschädigung, ChILI); auch eine Reaktivierung einer chronischen Virushepatitis unter immunsuppressiver Therapie zählt zu dieser Kategorie.^[3] Die Toxizität kann Wochen bis Monate nach Therapiebeginn auftreten.

Die Einteilung des Schädigungsmusters basiert auf dem R-Quotienten. Er wird aus dem Verhältnis der ALAT- zur alkalischen-Phosphatase-Erhöhung berechnet, jeweils bezogen auf den oberen Normwert:

• hepatozellulär: R ≥ 5
• gemischt: 2 < R < 5
• cholestatisch: R ≤ 2

Ein arzneimittelinduzierter Leberschaden äußert sich durch die typischen Symptome einer Hepatitis:

• Oberbauchschmerzen (rechter Oberbauch/Leberregion)
• Diarrhö
• Appetitlosigkeit
• Übelkeit und Erbrechen
• Müdigkeit
• Fieber
• Kopfschmerzen
• Ikterus
• Exanthem

Die DILI-Diagnose ist eine Ausschlussdiagnose; ein bloßer zeitlicher Zusammenhang mit einer Medikamenteneinnahme und eine isolierte ALAT-Erhöhung genügen nicht.

Im Vordergrund stehen eine sorgfältige Medikamenten- bzw. Substanzanamnese (inkl. pflanzlicher Präparate und Nahrungsergänzungsmittel) sowie die körperliche Untersuchung auf Ikterus, Druckschmerz im rechten Oberbauch und Hinweise auf eine vorbestehende chronische Lebererkrankung.

Als klinisch signifikant gelten typischerweise ASAT oder ALAT > 5-fach oberhalb des oberen Normwerts beziehungsweise alkalische Phosphatase > 2-fach oberhalb des oberen Normwerts bei zwei Messungen oder erhöhte Leberenzyme zusammen mit einem Gesamtbilirubin > 2,5 mg/dl beziehungsweise einer INR > 1,5.

Hinweis: Referenzwerte sind häufig vom Messverfahren abhängig und können von den o.a. Werten abweichen. Ausschlaggebend sind die Referenzwerte, die vom Labor angegeben werden, das die Untersuchung durchführt.

Zur strukturierten Kausalitätsbewertung kann der RUCAM (Roussel Uclaf Causality Assessment Method) verwendet werden, dessen elektronische Weiterentwicklung RECAM (Revised Electronic Causality Assessment Method) in schwierigen Fällen eine höhere diagnostische Präzision zeigt.^[3] Als neuerer Biomarker wurde die Glutamatdehydrogenase (GLDH) im Serum zur Unterscheidung von Leber- und Muskelschädigung zugelassen und kann ergänzend zu den Standardleberwerten herangezogen werden.^[3]

Zum Ausschluss anderer Differentialdiagnosen, die zur Erhöhung der Leberwerte führen (Virusinfekte, Autoimmunerkrankungen, biliäre und vaskuläre Ursachen), müssen entsprechende Laborwerte bestimmt werden.

Methode der Wahl ist die Abdomensonografie.

Die Therapie hängt von der Schwere der Erkrankung ab und umfasst u.a. folgende Maßnahmen:

• Absetzen des auslösenden Medikaments: Dies ist die wichtigste Maßnahme, sobald ein arzneimittelinduzierter Leberschaden vermutet wird. In den meisten Fällen verbessern sich die Leberwerte nach dem Absetzen des Medikaments.
• Antidot-Therapie: Bei Paracetamol-Vergiftung ist N-Acetylcystein (NAC) ein wirksames Antidot, das durch Auffüllung von Glutathion die toxischen Metaboliten neutralisiert und den oxidativen Stress reduziert.
• Immunsuppressiva: Kortikosteroide sind keine Routinetherapie der DILI. Ein zeitlich begrenzter Einsatz kann bei ausgewählten Fällen mit ausgeprägten Hypersensitivitäts- beziehungsweise DRESS-Merkmalen, autoimmunen Merkmalen in der Leberbiopsie oder bestimmten immunvermittelten DILI-Formen erwogen werden.^[1] Für die routinemäßige Gabe bei akuter DILI fehlt jedoch ein Wirksamkeitsnachweis hinsichtlich einer schnelleren Erholung oder der Vermeidung von Tod bzw. Transplantation.^[4]
• Lebertransplantation: In seltenen Fällen von fulminantem Leberversagen kann eine Lebertransplantation notwendig sein.

Bei Checkpoint-Inhibitor-induzierter Leberschädigung (ChILI) können hochdosierte Kortikosteroide die Erholung verzögern, das Nebenwirkungsrisiko erhöhen und bei früher Gabe (innerhalb von zwei Monaten nach Beginn der Checkpoint-Inhibitor-Therapie) mit einem reduzierten Gesamtüberleben assoziiert sein; kortikosteroidsparende Strategien sind hier meist vorzuziehen.^[4]

Nach Absetzen des auslösenden Arzneimittels bilden sich die Leberwerte bei der Mehrzahl der Patienten zurück: Etwa 80 % der Fälle heilen vollständig aus, bei 10–15 % persistieren die Veränderungen länger als sechs Monate, und rund 10 % versterben innerhalb von zwei Jahren nach Auftreten der Erkrankung. Trotz Absetzen des Medikaments kann die Erkrankung bei bis zu 10 % der Betroffenen in ein Leberversagen übergehen.^[4]

• David und Hamilton, Drug-induced Liver Injury, US Gastroenterol Hepatol Rev, 2010
• Drug-induced liver injury, abgerufen am 09.09.2026
• EASL, EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury, J Hepatol, 2019