Initialer Trigger ist der Verlust des mitochondrialen Membranpotentials (Δψm), der den präsequenzabhängigen Proteinimport über den TIM23-Komplex sistiert. Auslösend wirken u.a.:

• Schädigung der Atmungskette und Akkumulation reaktiver Sauerstoffspezies (ROS)
• Mutationen der mitochondrialen DNA (mtDNA) und Defekte der oxidativen Phosphorylierung
• Akkumulation fehlgefalteter Proteine in der Matrix (Proteotoxizität)
• Experimentell: Entkoppler wie CCCP, Valinomycin oder Oligomycin/Antimycin A

1. Konstitutive PINK1-Degradation am intakten Mitochondrium: Bei erhaltenem Δψm wird die Serin/Threonin-Kinase PINK1 über den TOM-Komplex (TOM20, TOM70, TOM40, TOM7) importiert, durch den TIM23-Komplex in die Innenmembran geleitet und dort sequenziell von der mitochondrialen Prozessierungspeptidase (MPP) sowie der Rhomboidprotease PARL gespalten. Das entstehende Fragment wird retrotransloziert und nach der N-End-Regel im Proteasom abgebaut. Die PINK1-Konzentration an der äußeren Mitochondrienmembran (OMM) bleibt dadurch physiologisch minimal.
2. PINK1-Akkumulation und Autoaktivierung: Bei Depolarisation entfällt der Import in die Innenmembran. PINK1 verbleibt am TOM-Komplex, bildet mit diesem einen hochmolekularen Superkomplex, dimerisiert und autophosphoryliert sich (u.a. an Ser228 und Ser402). Die Kinasedomäne wird dadurch in die aktive Konformation überführt.
3. Phosphorylierung von Ubiquitin (pS65-Ub): Aktives PINK1 phosphoryliert basal an der OMM vorhandenes Ubiquitin am hochkonservierten Serin 65. Phospho-Ubiquitin fungiert als das eigentliche „Eat-me"-Primärsignal und zugleich als Rezeptor für Parkin.
4. Rekrutierung und Aktivierung von Parkin: Parkin (Genprodukt von PRKN, RBR-E3-Ubiquitinligase) liegt zytosolisch autoinhibiert vor – die Ubiquitin-ähnliche (Ubl-)Domäne blockiert RING1, das REP-Element und die RING0-Domäne verdecken das katalytische Cys431 in RING2. Die Bindung von pS65-Ub sowie die PINK1-vermittelte Phosphorylierung der Parkin-Ubl-Domäne an Ser65 lösen eine Konformationsänderung aus, die das aktive Zentrum freilegt.
5. Polyubiquitinierung der OMM-Proteine: Aktives Parkin überträgt Ubiquitin auf zahlreiche Substrate der äußeren Mitochondrienmembran, u.a. VDAC1, Mitofusin 1 (MFN1) und Mitofusin 2 (MFN2), MIRO1/2 (RHOT1/2), TOM20, TOM70, FIS1, Hexokinase I und Bcl-2. Es entstehen überwiegend K6-, K11-, K48- und K63-verknüpfte Ketten.
6. Feed-forward-Amplifikation: Die neu synthetisierten Ubiquitinketten sind ihrerseits PINK1-Substrat. Ihre Phosphorylierung rekrutiert und aktiviert weiteres Parkin, sodass das geschädigte Mitochondrium innerhalb weniger Minuten flächig mit pS65-Ub überzogen wird.
7. Isolation des geschädigten Organells: K48-ubiquitiniertes MFN1/2 wird durch die AAA-ATPase p97/VCP aus der Membran extrahiert und proteasomal abgebaut. Die Fusionsfähigkeit erlischt, das defekte Mitochondrium wird vom intakten Netzwerk abgekoppelt. Die Degradation von MIRO1/2 unterbricht zusätzlich den kinesinabhängigen axonalen Transport und immobilisiert das Organell.
8. Rekrutierung der Autophagierezeptoren: Ubiquitin-bindende Adaptorproteine erkennen die (phospho-)Ubiquitinketten über ihre UBAN- bzw. UBA-Domänen. Primäre Rezeptoren sind Optineurin (OPTN) und NDP52 (CALCOCO2), akzessorisch wirken p62/SQSTM1, NBR1 und TAX1BP1. p62 vermittelt vor allem die perinukleäre Clusterbildung der Mitochondrien, ist für die eigentliche Degradation aber weitgehend entbehrlich. Die Kinase TBK1 phosphoryliert OPTN (Ser177, Ser473, Ser513) und steigert so dessen Ubiquitin- und LC3-Affinität.
9. Anbindung an die Autophagiemaschinerie: Über ihre LIR-Motive (LC3-interacting region) binden die Rezeptoren an LC3- und GABARAP-Proteine der Atg8-Familie. NDP52 rekrutiert den ULK1-Komplex über FIP200; OPTN initiiert unkonventionell über TBK1 direkt den PI3KC3-Komplex I. Es folgen PI3P-Bildung, WIPI2-Rekrutierung und die ATG12–ATG5-ATG16L1-abhängige Lipidierung von LC3 (ATG-Protein).
10. Sequestrierung und lysosomale Degradation: Der Phagophor umschließt das markierte Mitochondrium und reift zum Autophagosom. Nach STX17/SNAP29/VAMP8- und HOPS-vermittelter Fusion mit dem Lysosom entsteht das Autolysosom, in dem der hydrolytische Abbau erfolgt.

Die Reaktion ist somit ein Schwellenwertsystem: Erst wenn die Parkin-Aktivität die dekonjugierende Aktivität der Deubiquitinasen übersteigt, kommt es zur irreversiblen Markierung. Die PINK1-vermittelte Phosphorylierung schützt Ubiquitinketten zusätzlich vor der Hydrolyse durch USP30. Übergeordnet modulieren der Energiestatus (AMPK/ULK1-Achse), der mTOR-Signalweg sowie die mitochondriale Dynamik aus Fission und Fusion die Effizienz des Prozesses.

Biallelische Loss-of-function-Mutationen in PRKN und PINK1 sind die häufigsten Ursachen des autosomal-rezessiven Parkinson-Syndroms mit frühem Erkrankungsbeginn (Early-Onset Parkinson Disease, EOPD, PARK2 bzw. PARK6). Charakteristisch sind:

• Manifestation typischerweise vor dem 40.–45. Lebensjahr, teils juvenil
• Ausgeprägtes, oft symmetrisch beginnendes akinetisch-rigides Syndrom, häufig mit Fußdystonie
• Sehr gutes und langanhaltendes Ansprechen auf Levodopa, jedoch früh auftretende Dyskinesien
• Langsame Progredienz, geringe kognitive Beteiligung
• Neuropathologisch bei PRKN-Mutationen häufig Fehlen von Lewy-Körperchen

Pathogenetisch resultiert aus dem Funktionsverlust eine Akkumulation defekter Mitochondrien in den besonders energie- und transportabhängigen dopaminergen Neuronen der Substantia nigra pars compacta mit gesteigerter ROS-Last und konsekutiver Degeneration. Zusätzlich diskutiert wird eine sterile Immunaktivierung: Freigesetzte mtDNA aktiviert den cGAS-STING-Weg und begünstigt eine Neuroinflammation. Auch bei idiopathischem Morbus Parkinson finden sich erhöhte pS65-Ub-Spiegel als Marker mitochondrialen Stresses.

Weitere Krankheitsbezüge bestehen bei:

• Amyotrophe Lateralsklerose und Frontotemporale Demenz: Mutationen in OPTN, TBK1 und SQSTM1 stören die Rezeptorebene der Kaskade.
• Glaukom: OPTN-Mutationen (u.a. E50K) beim primären Offenwinkelglaukom.
• Morbus Paget: SQSTM1-Mutationen.
• Kardiologie: Beeinträchtigte Mitophagie verstärkt den Ischämie-Reperfusionsschaden und die Progression der Herzinsuffizienz.
• Onkologie: PRKN liegt in einer häufig deletierten Region (6q25–q27) und wird als Tumorsuppressor diskutiert.
• Alterung: Nachlassende Mitophagiekapazität gilt als Kennzeichen zellulärer Seneszenz.

Untersucht werden u.a. Inhibitoren der Deubiquitinase USP30 (MTX325 in Phase-I-Studie, BIO-2007817), allosterische Parkin- und PINK1-Aktivatoren (z.B. Kinetin-Triphosphat-Vorstufen) sowie Mitophagie-Induktoren wie Urolithin A und NAD⁺-Präkursoren. Klinisch etabliert ist bislang keine dieser Strategien. pS65-Ub wird als potenzieller Biomarker der mitochondrialen Schädigung evaluiert, wobei erhöhte Spiegel in postmortalem Gehirngewebe von Parkinson-Patienten nachweisbar sind, während die diagnostische Trennschärfe in Plasma und Liquor noch validiert wird.

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