Ubiquitin-vermittelte Mitophagie
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LoslegenSynonyme: PINK1/Parkin-vermittelte Mitophagie, Ubiquitin-abhängige Mitophagie
Englisch: ubiquitin-mediated mitophagy, ubiquitin-dependent mitophagy
Definition
Die Ubiquitin-vermittelte Mitophagie ist der am besten charakterisierte Signalweg der selektiven Mitophagie, bei dem geschädigte oder depolarisierte Mitochondrien durch die Kinase PINK1 und die Ubiquitinligase Parkin mit Ubiquitinketten markiert und dem autophagosomalen Abbau zugeführt werden.[1] Sie ist ein zentraler Mechanismus der mitochondrialen Qualitätskontrolle und von der Ubiquitin-unabhängigen, rezeptorvermittelten Mitophagie über BNIP3, NIX oder FUNDC1 abzugrenzen.
Auslöser
Initialer Trigger ist der Verlust des mitochondrialen Membranpotentials (Δψm), der zu einem Ausfall des präsequenzabhängigen Proteinimports über den TIM23-Komplex führt. Auslösend wirken u.a.:
- Schädigung der Atmungskette und Akkumulation reaktiver Sauerstoffspezies (ROS)
- Mutationen der mitochondrialen DNA (mtDNA) und Defekte der oxidativen Phosphorylierung
- Akkumulation fehlgefalteter Proteine in der Matrix (Proteotoxizität)
- Experimentell: Entkoppler wie CCCP, Valinomycin oder Oligomycin/Antimycin A
Ablauf
Am intakten Mitochondrium mit erhaltenem Δψm wird die Serin/Threonin-Kinase PINK1 über den TOM-Komplex (TOM20, TOM70, TOM40, TOM7) importiert, durch den TIM23-Komplex in die Innenmembran geleitet und dort sequenziell von der mitochondrialen Prozessierungspeptidase (MPP) sowie der Rhomboidprotease PARL gespalten. Das entstehende Fragment wird retrotransloziert und nach der N-End-Regel im Proteasom abgebaut, sodass die PINK1-Konzentration an der äußeren Mitochondrienmembran (OMM) physiologisch minimal bleibt. Bei Depolarisation entfällt der Import in die Innenmembran: PINK1 verbleibt am TOM-Komplex, bildet mit diesem einen hochmolekularen Superkomplex, dimerisiert und autophosphoryliert sich, wodurch die Kinasedomäne in die aktive Konformation übergeht.[2]
Aktives PINK1 phosphoryliert das basal an der OMM vorhandene Ubiquitin am hochkonservierten Serin 65.[3][4] Dieses Phospho-Ubiquitin (pS65-Ub) fungiert als eigentliches „Eat-me"-Primärsignal und zugleich als Rezeptor für Parkin. Parkin (PRKN) ist eine RBR-E3-Ubiquitinligase, die zytosolisch autoinhibiert vorliegt. Die Ubiquitin-ähnliche (Ubl-)Domäne blockiert die RING1-Dömäne, während REP-Element und RING0-Domäne das katalytische Cys431 in der RING2-Domäne verdecken. Erst die Bindung von pS65-Ub sowie die PINK1-vermittelte Phosphorylierung der Parkin-Ubl-Domäne an Ser65 lösen die Konformationsänderung aus, die das aktive Zentrum freilegt.[3]
Das nun aktive Parkin überträgt Ubiquitin auf zahlreiche Substrate der äußeren Mitochondrienmembran, darunter VDAC1, Mitofusin 1 und Mitofusin 2, MIRO1/2, TOM20, TOM70, FIS1, Hexokinase I und Bcl-2. Dabei entstehen überwiegend K6-, K11-, K48- und K63-verknüpfte Ketten. Da diese neu synthetisierten Ketten ihrerseits PINK1-Substrat sind, rekrutiert und aktiviert ihre Phosphorylierung weiteres Parkin. Über diese Feed-forward-Schleife wird das geschädigte Mitochondrium innerhalb weniger Minuten flächig mit pS65-Ub überzogen.[5]
Parallel wird das Organell isoliert: K48-ubiquitiniertes MFN1/2 wird durch die AAA-ATPase p97/VCP aus der Membran extrahiert und proteasomal abgebaut, sodass die Fusionsfähigkeit erlischt und das defekte Mitochondrium vom intakten Netzwerk abgekoppelt wird. Der Abbau von MIRO1/2 unterbricht zusätzlich den kinesinabhängigen axonalen Transport und immobilisiert das Organell.
An die mitochondrialen Ubiquitinketten binden primäre Autophagierezeptoren wie Optineurin und NDP52.[6] Sie rekrutieren Komponenten der Autophagie-Initiationsmaschinerie und vermitteln die Anlagerung der autophagosomalen Membran. Der entstehende Phagophor umschließt das markierte Mitochondrium und schließt sich zum Autophagosom. Durch die anschließende Fusion mit einem Lysosom entsteht ein Autolysosom, in dem das Mitochondrium hydrolytisch abgebaut wird.
Regulation
Der Kaskade entgegen wirken mitochondriale und zytosolische Deubiquitinasen, die Ubiquitin wieder von den Substraten entfernen. Die Reaktion ist somit ein Schwellenwertsystem: Erst wenn die Parkin-Aktivität die dekonjugierende Aktivität der Deubiquitinasen übersteigt, kommt es zur irreversiblen Markierung.
| Deubiquitinase | Lokalisation | Funktion |
|---|---|---|
| USP30 | OMM | Spaltet v.a. K6-Ketten und bremst die Kaskade |
| USP8 | zytosolisch | Reguliert Parkin-Stabilität und -Aktivität |
| USP15 | zytosolisch | Antagonisiert die Parkin-vermittelte Ubiquitinierung |
| USP35 | zytosolisch | Antagonisiert die Parkin-abhängige Mitophagie |
Die PINK1-vermittelte Phosphorylierung schützt Ubiquitinketten zusätzlich vor der Hydrolyse durch USP30.[7] Übergeordnet modulieren der Energiestatus (AMPK/ULK1-Achse), der mTOR-Signalweg sowie die mitochondriale Dynamik aus Fission und Fusion die Effizienz des Prozesses.[8]
Medizinische Relevanz
Parkinson-Syndrom
Biallelische Loss-of-Function-Mutationen in PRKN und PINK1 sind die häufigsten Ursachen des autosomal-rezessiven Parkinson-Syndroms mit frühem Erkrankungsbeginn. Der Funktionsverlust führt zur Akkumulation defekter Mitochondrien in den energie- und transportabhängigen dopaminergen Neuronen der Substantia nigra pars compacta, die in der Folge degenerieren.[9] Zusätzlich diskutiert wird eine Immunaktivierung durch freigesetzte mtDNA über den cGAS-STING-Weg. Auch beim idiopathischen Morbus Parkinson finden sich erhöhte pS65-Ub-Spiegel als Marker mitochondrialen Stresses.
Weitere Krankheitsbezüge
Störungen der Kaskade sind mit weiteren Erkrankungen assoziiert:
- Amyotrophe Lateralsklerose und Frontotemporale Demenz: Mutationen in OPTN, TBK1 und SQSTM1
- Glaukom: OPTN-Mutationen (u.a. E50K)
- Morbus Paget: SQSTM1-Mutationen
- Kardiologie: verstärkter Ischämie-Reperfusionsschaden und Progression der Herzinsuffizienz bei beeinträchtigter Mitophagie
- Onkologie: PRKN als potenzieller Tumorsuppressor (häufig deletierte Region 6q25–q27)
- Alterung: nachlassende Mitophagiekapazität als Kennzeichen zellulärer Seneszenz
Therapeutische Ansätze
Untersucht werden Inhibitoren der Deubiquitinase USP30 (u.a. MTX325 und MTX652), allosterische Parkin- und PINK1-Aktivatoren sowie Mitophagie-Induktoren wie Urolithin A und NAD⁺-Präkursoren. Klinisch etabliert ist bislang (2026) keine dieser Strategien. pS65-Ub wird als Biomarker der mitochondrialen Schädigung evaluiert. Die diagnostische Trennschärfe in Plasma und Liquor ist noch nicht validiert.
Quellen
- ↑ Onishi M et al. Molecular mechanisms and physiological functions of mitophagy. EMBO J. 2021;40(3):e104705.
- ↑ Lazarou M et al. Role of PINK1 binding to the TOM complex and alternate intracellular membranes in recruitment and activation of the E3 ligase Parkin. Dev Cell. 2012;22(2):320–333.
- ↑ 3,0 3,1 Koyano F et al. Ubiquitin is phosphorylated by PINK1 to activate parkin. Nature. 2014;510(7503):162–166.
- ↑ Kane LA et al. PINK1 phosphorylates ubiquitin to activate Parkin E3 ubiquitin ligase activity. J Cell Biol. 2014;205(2):143–153.
- ↑ Harper JW, Ordureau A, Heo JM. Building and decoding ubiquitin chains for mitophagy. Nat Rev Mol Cell Biol. 2018;19(2):93–108.
- ↑ Lazarou M et al. The ubiquitin kinase PINK1 recruits autophagy receptors to induce mitophagy. Nature. 2015;524(7565):309–314.
- ↑ Bingol B et al. The mitochondrial deubiquitinase USP30 opposes parkin-mediated mitophagy. Nature. 2014;510(7505):370–375.
- ↑ Iorio R et al. Mitophagy: Molecular Mechanisms, New Concepts on Parkin Activation and the Emerging Role of AMPK/ULK1 Axis. Cells. 2021;11(1):30.
- ↑ Pickrell AM, Youle RJ. The roles of PINK1, parkin, and mitochondrial fidelity in Parkinson's disease. Neuron. 2015;85(2):257–273.