Deubiquitinase

Synonyme: Deubiquitinierendes Enzym, DUB
Englisch: deubiquitinase

Definition

Als Deubiquitinasen wird eine Gruppe von Enzymen bezeichnet, die Ubiquitingruppen von Proteinen entfernen können. Als Antagonist zu den Ubiquitin-Ligasen können sie dadurch die Stabilität der Proteine regulieren.

Hintergrund

Die Stabilität eines Proteins ist eine zentrale Regulationsebene des Metabolismus der Zelle. 30% Prozent aller zellulären Proteine existieren nur für 10 Minuten, bevor sie wieder abgebaut werden. Dieser konstante Prozess der Produktion und Degradierung ermöglicht der Zelle, bei Bedarf bestimmte Proteine zu stabilisieren und anzureichern, wodurch eine schnelle Reaktion bei Stresssignalen ermöglicht wird. Dies kann beispielsweise bei p53 nach DNA-Schäden beobachtet werden.

Kern dieses Regulationsmechanismus ist die Übertragung einer Ubiquitingruppe an eine spezifische Position eines Proteins. Ubquitin ist ein kleines Polypeptid und wird durch Ubiquitin-Ligasen übertragen. Die meisten Proteine werden nach einer Ubiquitinierung durch das Proteasom abgebaut. Dieser Prozess kann jedoch auch umgekehrt werden, wodurch das Protein meist gerettet wird. Dieser Mechanismus wird durch Deubiquitinasen ausgeführt.

Typen

Der Mensch besitzt ungefähr 100 verschiedene Deubiquitinasen. Diese können nach der Art ihres katalytischen Zentrums in mehrere Klassen eingeteilt werden:^[1]

Ubiquitin-spezifische Proteasen (USP)
Ubiquitin-C-Terminal-Hydrolase (UCH)
Ovarian Tumor Protease (OTU)
Jab1/MPN/MOV34-Metalloenzyme (JAMM)
Motif interacting with ubiquitin containing novel DUB family (MINDY)
Josephins

Biochemie

Der katalytische Mechanismus aller Deubiquitinasen ist ein nukleophiler Angriff auf die Peptidbindung zwischen Ubiquitin und der Aminosäure des Proteins. Es ist der umgekehrte Mechanismus der Ubiquitinierung.

Deubiquitinasen unterscheiden sich sehr stark bezüglich ihrer Bindungsstelle, ihrer Spezifität und der katalysierten Reaktion. Manche Deubiquitinasen erkennen spezifisch bestimmte Proteine, andere bestimmte Ubiquitinierungen. Sie können spezifisch für Mono- oder Polyubiquitinierungen sein. Polyubiquitin kann entweder Molekül für Molekül vom Ende her abgespalten werden (Exo-Ubiquitinase) oder mitten in der Kette (Endo-Ubiquitinase).^[2]

Beispiele

A20 ist ein negativ Regulator des NFκB-Signalweges durch Deubiquitinierung von RIP1.
USP7 deubiquitiniert p53 und vermittelt dadurch seine Stabilisierung.
USP21 deubiquitiniert das Histon H2A und ermöglicht die Transkription.
USP4 reguliert den Wnt-Signalweg.

Quellen

↑ Komander D. (2010) Mechanism, Specificity and Structure of the Deubiquitinases. In: Groettrup M. (eds) Conjugation and Deconjugation of Ubiquitin Family Modifiers. Subcellular Biochemistry, vol 54. Springer, New York, NY
↑ Mevissen, T. E. T. & Komander, D. Mechanisms of Deubiquitinase Specificity and Regulation. Annu Rev Biochem 86, 159-192, doi:10.1146/annurev-biochem-061516-044916 (2017).

[classes-1] Komander D. (2010) Mechanism, Specificity and Structure of the Deubiquitinases. In: Groettrup M. (eds) Conjugation and Deconjugation of Ubiquitin Family Modifiers. Subcellular Biochemistry, vol 54. Springer, New York, NY

[review-2] Mevissen, T. E. T. & Komander, D. Mechanisms of Deubiquitinase Specificity and Regulation. Annu Rev Biochem 86, 159-192, doi:10.1146/annurev-biochem-061516-044916 (2017).

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