USP7
Akronym für: Ubiquitin Specific Peptidase 7
Synonyme: Herpes Virus-Associated Ubiquitin-Specific Protease, HAUSP, Ubiquitin-Specific-Processing Protease 7, Deubiquitinating Enzyme 7, Ubiquitin Carboxyl-Terminal Hydrolase 7
Definition
USP7 ist eine Deubiquitinase in Säugetieren und spielt eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Tumorsuppressors p53.
Genetik
USP7 wird durch das gleichnamige Gen USP7 codiert. Dieses befindet sich auf Chromosom 16 am Genlokus q13.2 und besteht aus 35 Exons.
Biochemie
USP7 ist eine monomere Cystein-Peptidase und gehört zur Familie der Ubiquitin-spezifischen Proteasen (USP). Das Enzym besteht aus 1.102 Aminosäuren und besitzt ein Molekulargewicht von 128 kDa.
Über eine N-terminale TRAF-Domäne interagiert USP7 mit seinen Bindungspartnern. Diese TRAF-Domäne besitzt Sequenzhomologien mit den Proteinen TRAF1 und TRAF2. Das katalytische Zentrum liegt in einer USP-Domäne. Der C-Terminus besitzt weitere Bindungsstellen und ist essentiell für eine effektive katalytische Aktivität.[1]
Während der Deubiquitinierung greift ein Cysteinrest im katalytischen Zentrum die Peptidbindung zwischen Ubiquitin und dem Lysin des Proteins an. Dadurch entsteht eine temporäre Ubiquitin-USP7-Bindung. Mithilfe von Wasser wird nun Ubiquitin von USP7 freigesetzt.[2]
Funktion
USP7 ist ein wichtiger Regulator des Tumorsuppressors p53. USP7 kann Ubiquitinierungen von p53, aber auch von seinem inhibierenden Bindungspartner, Mdm2 entfernen. Dadurch kann die Aktivität von p53 sehr genau gesteuert werden. Nach einem DNA-Schaden bindet USP7 an p53 und entfernt eine inhibierende Ubiquitingruppe.
Deubiquitinierungen führen meist zu einer Stabilisierung und damit Aktivierung eines Proteins. Im Fall von USP7-p53 ist das Signalnetzwerk jedoch komplexer. Erste Studien zeigten zwar, dass eine Reduzierung des USP7-Proteinlevels p53 destabilisiert, eine komplette Deletion von USP7 führte aber zu einer Stabilisierung von p53. Dies resultiert daraus, dass USP7 ebenfalls den p53 Deaktivator Mdm2 bindet. Bei einer kompletten Entfernung war Mdm2 also nicht mehr stabil, wodurch er p53 nicht mehr inhibieren konnte.
Klinische Bedeutung
USP7 ist in verschiedenen Krebsarten dereguliert. In Prostatakrebs, Neuroblastomen, CML und Glioblastomen sind hohe USP7-Proteinlevel mit aggressiveren Tumoren assoziiert. USP7 kann außerdem die Aktivität des Tumorsuppressors PTEN und des Onkogens FOXO4 beeinflussen. Es existieren verschiedene Studien zur Entwicklung von Inhibitoren gegen USP7 und andere Deubiquitinasen. Problematisch ist hier meist jedoch die mangelnde Spezifität (die meisten binden an mehrere USP-Domänen) und die Komplexität des Signalnetzwerks der Deubiquitiniasen.
Quellen
- ↑ Faesen, A. C. et al. Mechanism of USP7/HAUSP activation by its C-terminal ubiquitin-like domain and allosteric regulation by GMP-synthetase. Mol Cell 44, 147-159, doi:10.1016/j.molcel.2011.06.034 (2011).
- ↑ Zhou, J. et al. USP7: Target Validation and Drug Discovery for Cancer Therapy. Med Chem 14, 3-18, doi:10.2174/1573406413666171020115539 (2018).