TLR-1
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LoslegenSynonym: Toll-like-Rezeptor 1, CD281, TLR1
Englisch: toll-like receptor 1
Definition
TLR-1, kurz für Toll-like-Rezeptor 1, ist ein Mustererkennungsrezeptor des angeborenen Immunsystems aus der Familie der Toll-like-Rezeptoren. Er erkennt gemeinsam mit dem TLR-2 mikrobielle Lipopeptide und leitet daraufhin eine proinflammatorische Immunantwort ein.[1]
Hintergrund
TLR-1 ist allein nicht funktionsfähig und erkennt seine Liganden ausschließlich als Heterodimer mit TLR-2.
Genetik
Das kodierende Gen TLR1 liegt beim Menschen auf dem kurzen Arm von Chromosom 4 (4p14) in einem Gencluster mit den verwandten Genen TLR6 und TLR10. TLR-6 ist der nächste Paralog von TLR-1. In der CD-Nomenklatur trägt das Protein die Bezeichnung CD281.[1]
Struktur
TLR-1 ist ein Typ-I-Transmembranprotein und weist die für die Toll-like-Rezeptoren typische Architektur aus drei Abschnitten auf:
- eine extrazelluläre Domäne aus zahlreichen leucinreichen Wiederholungen (LRR), welche die hufeisenförmige Ektodomäne bilden und den Liganden binden
- eine Transmembrandomäne
- eine intrazelluläre TIR-Domäne (Toll/Interleukin-1-Rezeptor-Domäne), welche die Signalweiterleitung einleitet
Die leucinreichen Wiederholungen ordnen sich zu einer solenoidartigen Struktur an, die für die Bindung pathogenassoziierter molekularer Muster (PAMP) verantwortlich ist.[1]
Vorkommen
TLR-1 wird breit exprimiert, mit höchster Ausprägung im hämatopoetischen System. Zu den wichtigsten exprimierenden Zellen zählen Makrophagen, Monozyten, B-Lymphozyten und Mastzellen. Der Rezeptor ist überwiegend an der Plasmamembran lokalisiert.[1]
Liganden
TLR-1 erkennt in Kooperation mit TLR-2 vor allem triacylierte Lipopeptide. Charakteristische Liganden sind:
| Ligand | Herkunft |
|---|---|
| Triacylierte Lipopeptide | gramnegative und grampositive Bakterien |
| 19-kDa-Lipoprotein | Mykobakterien |
| Äußeres Oberflächenprotein OspA | Borrelia burgdorferi |
| Pam3CSK4 | synthetischer Modellligand |
Die Ligandenspezifität unterscheidet das TLR-1/TLR-2-Heterodimer vom TLR-2/TLR-6-Heterodimer: Ersteres erkennt triacylierte, letzteres diacylierte Lipopeptide.[2]
Funktion
Ligandenerkennung
Die Bindung eines triacylierten Lipopeptids induziert die Bildung eines „m"-förmigen Heterodimers aus den Ektodomänen von TLR-1 und TLR-2. Die beiden estergebundenen Lipidketten des Liganden werden in eine hydrophobe Tasche des TLR-2 eingelagert, während die dritte, amidgebundene Lipidkette in einen hydrophoben Kanal des TLR-1 eintaucht. Dadurch werden die intrazellulären Domänen beider Rezeptoren in räumliche Nähe gebracht.[3]
Signaltransduktion
Nach der Ligandenbindung lagern sich die TIR-Domänen von TLR-1 und TLR-2 zusammen und bilden eine Plattform für die Rekrutierung des Adapterproteins MyD88, vermittelt über das Brückenadapterprotein TIRAP. Es folgt der MyD88-abhängige Signalweg mit Aktivierung der Transkriptionsfaktoren NF-κB sowie der MAP-Kinasen. Dies führt zur Transkription und Sekretion proinflammatorischer Zytokine und Chemokine und damit zur Initiierung der angeborenen Immunantwort.[1]
Klinische Relevanz
Polymorphismen im TLR1-Gen sind mit verschiedenen Erkrankungen assoziiert. Am besten untersucht ist der Einzelnukleotid-Polymorphismus I602S (rs5743618), bei dem an Position 602 Isoleucin gegen Serin ausgetauscht ist. Diese Variante unterbricht ein Transportmotiv, verhindert die Zelloberflächenexpression von TLR-1 und führt zu einer verminderten Antwort auf TLR-1-Agonisten. Trägerinnen und Träger des 602S-Allels sind besser vor mykobakteriellen Erkrankungen wie Lepra und Tuberkulose geschützt, was auf eine Immunevasionsstrategie der Erreger über das TLR-System zurückgeführt wird.[4]
Darüber hinaus wurden Assoziationen zwischen TLR1-Varianten und der rheumatoiden Arthritis beschrieben. Synthetische TLR-1/TLR-2-Agonisten wie Pam3CSK4 werden zudem als Adjuvantien in der Impfstoffentwicklung untersucht.[1]
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 Botos I, Segal DM, Davies DR. The structural biology of Toll-like receptors. Structure. 2011;19(4):447–459.
- ↑ Takeuchi O et al. Cutting edge: role of Toll-like receptor 1 in mediating immune response to microbial lipoproteins. J Immunol. 2002;169(1):10–14.
- ↑ Jin MS et al. Crystal structure of the TLR1-TLR2 heterodimer induced by binding of a tri-acylated lipopeptide. Cell. 2007;130(6):1071–1082.
- ↑ Johnson CM et al. Cutting edge: a common polymorphism impairs cell surface trafficking and functional responses of TLR1 but protects against leprosy. J Immunol. 2007;178(12):7520–7524.