Shared Epitope
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LoslegenEnglisch: shared epitope
Definition
Ein Shared Epitope, kurz SE, ist ein kurzes Aminosäuresequenzmotiv, das von mehreren HLA-DRB1-Allelen kodiert wird. Es ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) überrepräsentiert, wird aber auch mit anderen Erkrankungen in Verbindung gebracht.
Einteilung
Es sind 3 homologe Aminosäuresequenzvarianten des Shared Epitopes bekannt:[1]
| Sequenzvariante | Allelvarianten |
|---|---|
| QKRAA |
|
| QRRAA
(Gln - Arg - Arg - Ala - Ala) |
|
| RRRAA
(Arg - Arg - Arg - Ala - Ala) |
|
In der kaukasischen, nordeuropäischen und nordamerikanischen Bevölkerung handelt es sich häufig um die Aminosäuresequenz-Variante "QKRAA", die hauptsächlich vom HLA-DRB1*04:01-Allel (HLA-DR4) kodiert wird.[2]
Biochemie
Shared Epitope bestehen aus fünf Aminosäuren, welche die Position 70 bis 74 der HLA-DRβ-Kette bilden. Sie sind Teil einer positiv geladenen α-Helix an der Peptidbindegrube.[2]
Funktion
Die genaue Funktion der SE ist bisher (2024) noch nicht abschließend geklärt. Die derzeit vorherrschende Hypothese ist, dass SE als Ligand des angeborenen Immunsystems agieren. Sie binden an Calreticulin, das u.a. auf der Zelloberfläche von dendritischen Zellen exprimiert wird. Die Bindung führt zur Produktion von Stickstoffmonoxid und reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) in der Calreticulin-exprimierenden Zelle.[2][3] Eine weitere Hypothese ist die Beteiligung von SE an der Präsentation von citrullinierten Peptiden sowie an der Selektion des T-Zell-Repertoires.[1]
Klinik
Shared Epitope sind der stärkste prädisponierende Faktor der RA.[1][4] Insbesondere anti-CCP-positive Verläufe werden begünstigt.[1] SE sind zudem assoziiert mit aggressiveren und extraartikulären Verläufen (z.B. der rheumatoiden Vaskulitis).[2] Darüber hinaus besteht ein Allel-Dosis-Effekt, d.h. je mehr Allele eines Individuums ein SE tragen, desto höher ist das Risiko für schwerere Krankheitsverläufe.[1][2][4] Diskutiert wird auch eine Gen-Umwelt-Interaktion, bei der SE mit dem Rauchen von Zigaretten in Verbindung gebracht werden.[1]
Die Epitope scheinen zudem das Therapieansprechen von RA-Patienten zu beeinflussen. Patienten mit vorhandenem SE scheinen schlechter auf eine MTX-Monotherapie anzusprechen. Hingegen besteht ein sehr gutes Ansprechen auf eine Kombinationstherapie aus MTX, Sulfasalazin und Hydroxychloroquin.[5] Bei dem Vorhandensein von mehreren SE scheint außerdem eine Etanercept-Gabe einer Methotrexattherapie überlegen zu sein.[6]
Neben der starken Assoziation mit rheumatoider Arthritis, stehen die SE-Varianten auch mit anderen Erkrankungen in Zusammenhang. Dazu zählen u.a.:[2]
Labordiagnostik
Die Bestimmung von SE-tragenden HLA-Varianten kann durch Typisierung aus EDTA-Blut erfolgen.[7] Sie kann die Prognosebestimmung und Therapieoptimierung unterstützen.
Einzelnachweise
- ↑ 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 Holoshitz, The rheumatoid arthritis HLA-DRB1 shared epitope. Current Opinion in Rheumatology, 2010.
- ↑ 2,0 2,1 2,2 2,3 2,4 2,5 De Almeida et al., New Insights into the Functional Role of the Rheumatoid Arthritis Shared Epitope. FEBS Letters, 2012.
- ↑ Ling et al., Identification of the Rheumatoid Arthritis Shared Epitope Binding Site on Calreticulin. PLOS ONE, 2010.
- ↑ 4,0 4,1 Scherer, Häuptl, Burmester, The etiology of rheumatoid arthritis. Journal of Autoimmunity, 2020.
- ↑ O’Dell et al., HLA-DRB1 typing in rheumatoid arthritis: predicting response to specific treatments. Annals of the Rheumatic Diseases, 1998.
- ↑ Criswell et al., The influence of genetic variation in the HLA-DRB1 and LTA-TNF regions on the response to treatment of early rheumatoid arthritiswith methotrexate or etanercept. Arthritis & Rheumatism, 2004.
- ↑ Institut für Medizinische Diagnostik Berlin-Potsdam GbR, HLA-DR4/DR1 “Shared Epitope”-Nachweis bei rheumatoider Arthritis (RA). Aufgerufen am 12.08.2024.