Pyruvatdehydrogenase-Mangel
Synonyme: Pyruvat-Dehydrogenase-Mangel, PDH-Zytopathie, PDH-Mangel, Pyruvat-Dehydrogenase-Komplex-Mangel, PDHC-Mangel
Englisch: pyruvate dehydrogenase deficiency, pyruvate dehydrogenase complex deficiency
1. Definition
Der Pyruvatdehydrogenase-Mangel, kurz PDHD, ist eine seltene neurometabolische Erkrankung, bei der sowohl der Pyruvat- als auch der Glukosestoffwechsel in den Zellen gestört ist. Klinisch äußert sich dies durch eine Vielzahl von Symptomen unterschiedlicher Intensität. Dabei können mehrere Organsysteme betroffen sein.
2. Epidemiologie
Der Pyruvatdehydrogenase-Mangel ist eine seltene Erkrankung. Eine genaue Prävalenz ist nicht bekannt, da das Syndrom aufgrund der Vielgestaltigkeit der Symptome häufig nicht diagnostiziert wird. Schätzungen schwanken zwischen 1:50.000 und 1:1.000.000,[1] da das Auftreten im Erwachsenenalter häufig nicht miteinbezogen wird. Studien aus Amerika geben eine Inzidenz von 1:40.000 bis 1:75.000 Lebendgeburten pro Jahr an.[2][3]
3. Ätiopathogenese
Die häufigste Mutation weist einen X-chromosomal-semidominanten Erbgang auf. Dabei sind Männer immer erkrankt, Trägerinnen einer heterozygoten Mutation haben in diesem Fall kurzfristig postprandial leicht erhöhte Laktatwerte. Seltener werden Mutationen autosomal-rezessiv oder X-chromosomal-dominant vererbt.
Es kommt zu Störungen im Pyruvat- und Glukosestoffwechsel, wodurch die mitochondriale Atmungskette beeinträchtigt wird. Dies hat weitreichende Folgen für den gesamten Zellstoffwechsel.
4. Einteilung
Die Pyruvatdehydrogenase ist ein sogenannter Multienzymkomplex, der aus drei unterschiedlichen Enzymen besteht und im Mitochondrium lokalisiert ist. Abhängig von den betroffenen Untereinheiten des PDH-Komplexes werden insgesamt sechs Subtypen des Pyruvatdehydrogenase-Mangels unterschieden:
| Subtyp | Genlokus |
|---|---|
| E1-α-Mangel | Xp22.1 |
| E1-β-Mangel | 3p14.3 |
| E2-Mangel | 11q23.1 |
| E3-Mangel | 11p13 |
| Mangel des E3-bindenden Proteins | 7q31.1 |
| PDH-Phosphatase-Mangel | 8q22.1 |
5. Symptome
Die Erkrankung zeichnet sich durch ein vielgestaltiges Beschwerdebild aus und kann praktisch jedes Organ betreffen. Die Symptome reichen von leichter bis schwerer, manchmal auch tödlicher Laktatazidose bis hin zu neurologischen, kardologischen, hepatologischen und reproduktiven Störungen. Sie können in jedem Lebensalter erstmals auftreten, sogar im Neugeborenenalter. Auch die fetale Entwicklung kann beeinträchtigt sein.
6. Diagnostik
Aufgrund der Komplexität und Heterogenität der Krankheit ist die diagnostische Zuordnung und Abklärung bei Verdachtsfällen oft herausfordernd.
Eine Messung des Laktatwerts ist hilfreich. Oft ist die Laktat-Konzentration im Liquor im Vergleich zum Blutlaktatwert stark erhöht.
Bei einem gesunden Menschen ist ein postprandialer Anstieg des Laktatwertes im Vollblut um maximal 20 % zu erwarten. Menschen mit klinisch relevantem Pyruvatdehydrogenase-Mangel können dagegen postprandiale Werte über 6,0 mmol/l aufweisen.
Durch einen molekulargenetischen Nachweis der gestörten Enzymfunktion und einen immunchemischen Nachweis des Mangels einer spezifischen Untereinheit kann die Diagnose im günstigsten Fall weiter gefestigt werden.
7. Differentialdiagnosen
- Pyruvat-Carboxylase-Mangel
- Defekte der Glykogenese
- Mitochondriopathien, z.B.:
- NTBI-Glykolyse-Zytopathie (NG-Zytopathie)[4]
- Cytochrom-Oxidase-Mangel
8. Therapie
Bis heute (2025) existiert keine evidenzbasierte Behandlung eines Pyruvatdehydrogenase-Mangels. Analog zu Mitochondriopathien wird bisweilen die Supplementierung von Thiamin, Coenzym Q10 (Ubichinon), Carnitin und Liponsäure empfohlen, ohne dass dieses Vorgehen durch klinische Studien abgesichert ist. Laut aktueller S1-Leitlinie wird zudem eine ketogene Ernährungstherapie empfohlen.[5]
9. Quellen
- Orpha.net Pyruvat-Dehydrogenase-Mangel, abgerufen am 30.06.2023
- National Center for Advancing Translational Sciences. Pyruvate dehydrogenase deficiency, abgerufen am 30.06.2023
10. Literatur
- ↑ Frye et al. Pyruvate Dehydrogenase Deficiency (PDCD). Medscape. Abgerufen am 10.07.2023
- ↑ Bedoyan et al. Utility of specific amino acid ratios in screening for pyruvate dehydrogenase complex deficiencies and other mitochondrial disorders associated with congenital lactic acidosis and newborn screening prospects. JIMD Reports. 56(1): 70-81. 2020
- ↑ Verma et al. Amino acid ratio combinations as biomarkers for discriminating patients with pyruvate dehydrogenase complex deficiency from other inborn errors of metabolism. Molecular Genetics & Genomics Medicine. 12(1):e2283. 2024
- ↑ Jakovleva, Irina, Nathan, Simon, Takakashi, Sachiko, Honda, Riku, & Diamandis, Carolina. (2023). Die mitochondriale NTBI-Glykolyse-Zytopathie (NG-Zytopathie). In Zenodo openAire: Vol. July 2023 https://doi.org/10.5281/zenodo.8161327
- ↑ S1-Leitlinie – Ketogene Ernährungstherapie (KET). AWMF Nr. 022/021. 2021