Pexidartinib

Pexidartinib ist ein CSF1R-Inhibitor, der zur Behandlung der pigmentierten villonodulären Synovialitis (PVS) eingesetzt wird.

Pexidartinib ist ein 1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-Derivat. An Position 2 des anellierten Ringsystems trägt es eine längere Seitenkette, die zwei Pyridinringe und eine Trifluormethylgruppe enthält. Die Verbindung ist basisch.

Die Summenformel lautet C₂₀H₁₅ClF₃N₅; die molare Masse beträgt 417,8 g/mol.

Die pigmentierte villonoduläre Synovialitis - auch als tenosynovialer Riesenzelltumor bezeichnet - ist ein benigner Tumor der Schleimhaut von Gelenken, Schleimbeuteln und Sehnenscheiden. Man unterscheidet eine lokalisierte von einer diffusen Form. Letztere kann zur Zerstörung von Knorpel und Knochen führen. Die Standardtherapie besteht in einer chirurgischen Entfernung der Synovialis.

Pexidartinib ist ein Tyrosinkinaseinhibitor und inhibiert CSF1R, den Rezeptor des Kolonie-stimulierenden Faktors 1 (CSF1). Weitere Targets sind die Rezeptortyrosinkinasen KIT und FLT3.

Die Überexpression von CSF1R führte zu einer gesteigerten Zellproliferation. Eine Hemmung dieses Rezeptors schränkt diese ein.

Der maximale Plasmaspiegel wird nach 2,5 Stunden erreicht. Die Plasmaproteinbindung ist mit mit mehr als 99 % sehr hoch. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 26,6 Stunden. Die Metabolisierung erfolgt hauptsächlich über CYP3A4.

Die Gabe von Pexidartinib ist indiziert bei schweren Fällen von PVS, die mit einer erhöhten Morbidität und funktionellen Einschränkungen einhergehen und durch eine chirurgische Therapie nicht adäquat behandelt werden können.

Die Darreichungsform von Pexidartinib ist eine Hartkapsel, die 200 mg Pexidartinib enthält.

Die Dosierung beträgt 400 mg zweimal täglich. Die Einnahme erfolgt nüchtern.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die gravierendste Nebenwirkung von Pexidartinib ist seine Hepatotoxizität. Unter der Anwendung des Arzneistoffes muss engmaschig die Leberfunktion überwacht werden. Ebenfalls von großer Bedeutung ist die embryofetale Toxizität, weshalb während der Therapie eine Kontrazeption durchzuführen ist.

Weitere Nebenwirkungen sind:

• Erhöhung der Leberenzyme (LDH, ALAT, ASAT, AP)
• Alopezie
• Müdigkeit
• erhöhter Cholesterinspiegel
• Neutropenie
• Exanthem
• Dysgeusie

Wechselwirkungen bestehen mit:

• hepatotoxischen Arzneistoffen
• starken CYP3A4-Inhibitoren (z.B. HIV-Protease-Inhibitoren, Itraconazol, Verapamil)
• starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Johanniskraut, Rifampicin)
• UGT-Inhibitoren
• Protonenpumpeninhibitoren: Als Alternative können H2-Rezeptor-Antagonisten angewandt werden.

Im August 2019 wurde der Wirkstoff von der FDA zugelassen; eine Zulassung in Europa steht zur Zeit (3/2020) noch aus.

• Highlights of Prescribing Information für den Wirkstoff Pexidartinib, aufgerufen am 25.02.2020
• Pexidartinib in der pubchem-Datenbank, aufgerufen am 25.02.2020