Paragangliom

Nach der WHO-Klassifikation endokriner und neuroendokriner Tumoren (2022) gelten alle Paragangliome als potenziell maligne; der Begriff "benignes Paragangliom" wird nicht mehr empfohlen, da kein histologisches Merkmal künftige Metastasen zuverlässig ausschließt.

Die WHO 2022 klassifiziert Paragangliome primär nach anatomischer Lokalisation und autonomer Zugehörigkeit in vier Hauptentitäten:

Das Phäochromozytom ist das intraadrenale Pendant des sympathischen Paraganglioms und entsteht im Nebennierenmark. Es ist in der Regel katecholaminproduzierend und wird in der Literatur teils gesondert, teils als Untergruppe der Paragangliome geführt.

siehe Hauptartikel: Phäochromozytom

Parasympathische Paragangliome entstehen innerhalb der Paraganglien im Kopf-Hals-Bereich und sind mit den Ästen des Nervus glossopharyngeus und Nervus vagus verbunden. In der Regel sind die Tumore asekretorisch. Man unterscheidet:

• Paraganglioma caroticum: Sitz an der Karotis
• Paraganglioma tympanicum: Sitz im Mittelohr
• Paraganglioma jugulare: Sitz an der Fossa jugularis ossis temporalis
• Paraganglioma vagale: Sitz am Nervus vagus
• laryngeales Paragangliom

Sympathische Paragangliome finden sich i.d.R. unterhalb des Kopf-Hals-Bereiches und sezernieren meist Katecholamine:

• mediastinale Paragangliome: meist paravertebral entlang der Aorta (Paraganglioma aorticum) bzw. im Bereich der großen thorakalen Gefäße (aortopulmonales Paragangliom). Selten entlang des Epikards, im Herzvorhof, im Vorhofseptum oder in den Ventrikeln.
• abdominale Paragangliome:
  • im Zuckerkandl-Organ
  • am Harnblasenboden

Hierbei handelt es sich um seltene Tumoren, die eine Phäochromozytom- oder Paragangliom-Komponente zusammen mit einem weiteren Neoplasma der Neuralleiste enthalten – am häufigsten ein Ganglioneurom, seltener ein Ganglioneuroblastom oder Neuroblastom.

Die genaue Ursache von Paragangliomen ist nicht vollständig geklärt. Genetische Faktoren spielen jedoch eine bedeutende Rolle. Am häufigsten werden Mutationen in den Genen für die Untereinheiten der Succinatdehydrogenase (SDHB, SDHD, SDHA, SDHAF2) nachgewiesen.

Weiterhin sind Paragangliome mit verschiedenen Syndromen assoziiert:

• von-Hippel-Lindau-Syndrom (v.a. Phäochromozytom)
• MEN Typ 2A und 2B
• Neurofibromatose Typ 1 (v.a. Phäochromozytom)
• Carney-Stratakis-Syndrom

Bei parasympathischen Paragangliomen entstehen Beschwerden meist durch den raumfordernden Effekt, z.B. Hirnnervenlähmungen oder Tinnitus. Bei sympathischen Paragangliomen werden die Symptome durch die erhöhte Katecholaminsekretion ausgelöst. Typischerweise treten Kopfschmerzen, Palpitationen, Hyperhidrose und Hypertonie auf.

Bei Verdacht auf ein sekretorisches Paragangliom sollten freie Metanephrine im Plasma, fraktionierte Metanephrine im Sammelurin und Chromogranin A als allgemeiner neuroendokriner Marker bestimmt werden.

• Computertomographie (CT)
  • Dichte > 10 HU im nativen CT (Abgrenzung zum Nebennierenadenom)
  • starkes Kontrastmittelenhancement mit verzögertem Wash-Out
• Magnetresonanztomographie (MRT)
  • T1w: hypointens im Vergleich zu Leber und Nebenniere; Salz-und-Pfeffer-Zeichen
  • T2w: hyperintenses Light-Bulb-Zeichen
  • T1w-KM: heterogenes, langanhaltendes Kontrastmittelenhancement

Nuklearmedizinisch stehen mehrere funktionelle Verfahren zur Verfügung:

• bei Katecholamin-produzierenden Tumoren:
  • ¹⁸F-Dopa-PET/CT: v.a. bei Kopf-Hals-Paragangliomen, SDHD-Mutationen und fehlenden Metastasen; eingeschränkt bei SDHB-Mutationen
  • MIBG-Szintigraphie mit Iod-123 oder Iod-131: v.a. bei Phäochromozytom und anderen sympathischen Paragangliomen; zurückhaltend bei Kopf-Hals-Lokalisation, maligner Erkrankung und MEN2
• FDG-PET: v.a. bei malignen Paragangliomen, SDHB-Mutationen und von-Hippel-Lindau-Syndrom
• ⁶⁸Ga-DOTATATE-PET/CT: v.a. bei sporadischen Erkrankungen, SDHB-Mutationen und Kopf-Hals-Lokalisation

Eine Biopsie bzw. Feinnadelpunktion ist bei einem Katecholamin-produzierenden Paragangliom in der Regel kontraindiziert, neuere Studien untersuchen jedoch die Sicherheit des Vorgehens.

Makroskopisch imponieren Paragangliome als rotbraune, bekapselte Geschwulste, die – abhängig von ihrer Metastasierungstendenz – das umliegende Gewebe infiltrieren können.

Paragangliome bestehen aus zwei Zelltypen:

• Haupt- bzw. Typ-I-Zellen bilden charakteristische Zellballen
• Sustentakular- bzw. Typ-II-Zellen umgeben diese einlagig

Histologisch gibt es keinen verlässlichen Marker für das Metastasierungspotenzial. Metastatische Erkrankung wird definiert durch Tumorabsiedlungen in Organen, in denen normalerweise kein paraganglionäres Gewebe vorkommt. Häufige Metastasierungsorte sind Lymphknoten, Leber, Lunge und Knochen. Das Risiko für Metastasierung beträgt:

• parasympathische Paragangliome: 2–20 %
• sympathische Paragangliome: 20 % (außer Phäochromozytom: 10 %)

• Typ-I-Zellen: NSE, Chromogranin A, Synaptophysin
• Typ-II-Zellen: S-100, GFAP

Paragangliome werden in der Regel chirurgisch reseziert oder bestrahlt. Neue therapeutische Ansätze wie der HIF-2α-Inhibitor Belzutifan zeigen in Studien vielversprechende Ergebnisse bei fortgeschrittener Erkrankung.

Bei sekretorischen Tumoren:

• präoperative Alpha-Blockade zur Vermeidung hypertensiver Krisen
• chirurgische Resektion als Goldstandard

Bei inoperablen oder metastasierten Tumoren:

• Strahlentherapie oder Radiochirurgie
• MIBG-Therapie bei MIBG-aviden Tumoren
• Peptidrezeptor-Radionuklidtherapie, z.B. mit ¹⁷⁷Lu-DOTATATE bei Somatostatin-Rezeptor-positiven Läsionen
• Chemotherapie (z.B. Temozolomid oder CVD-Schema) bei therapierefraktären Formen

Die Prognose hängt von Lokalisation, Mutationsstatus und dem Vorliegen von Metastasen ab. Vollständig resezierte, nicht-metastasierte Tumoren weisen eine gute Prognose auf. Bei metastasierter Erkrankung ist die 5-Jahres-Überlebensrate deutlich reduziert. Als ungünstige Faktoren gelten:

• Fernmetastasen
• SDHB-Mutation
• sympathische Lokalisation

• Mete et al., Overview of the 2022 WHO Classification of Paragangliomas and Pheochromocytomas, Endocr Pathol, 2022