Interstrand Crosslink
Synonym: ICL
Englisch: interstrand crosslinking of DNA
Definition
Der Interstrand Crosslink, kurz ICL, bezeichnet eine kovalente Verknüpfung zweier DNA-Basen, die sich auf zwei verschiedenen komplementären Strängen befinden. ICLs werden durch "Crosslinker" induziert und sind aufgrund eines großen Reparaturaufwands extrem zytotoxisch.
Abgrenzung
ICLs müssen von einer anderen Art der DNA-Vernetzung, den Intrastrand Crosslinks, unterschieden werden. Diese sind Quervernetzungen von Basen des gleichen Stranges. Sie haben meist eine geringere Toxizität, da sie auch durch Bypass-Mechanismen der Transläsionssynthese umgangen werden können.
Entstehung
Crosslinker zeigen Basenspezifität. Psoralene führen beispielsweise zu einer Thymin-Quervernetzung, Senfgas und Platinverbindungen zu einer Guanin- oder Adenin-Quervernetzung. Letztere besitzen jeweils zwei Chloride als Abgangsgruppe. Diese reagieren mit Wasser, wodurch die Verbindung aktiviert wird und eine Verbindung mit dem N7-Stickstoff einer Purinbase eingehen kann.[1]
Ursachen
Chemotherapeutika
Umweltgifte und Metabolite
- Abbauprodukte der Lipidperoxidation, wie Acrolein oder Crotonaldehyd
- Acetaldehyd
- Malondialdehyd
- Salpetrige Säure (HNO2), die durch nitrithaltige Nahrungsmittelzusätze im Magen entstehen kann.
- Senfgas
Auswirkungen
ICLs sind für die Zelle extrem toxisch, da sie die Replikation und Transkription inhibieren können. Während der Replikation kommt es zum Anhalten der kompletten Replikationsgabel, da die Helikase die Stränge nicht mehr voneinander trennen kann.[2]
Reparatur
ICLs können durch den Fanconi-Anämie-Pathway (FA-Pathway) repariert werden. Durch eine komplexe Abfolge von Mechanismen der Nukleotid-Exzisionsreparatur, Transläsionssynthese und homologen Rekombination, wird die beschädigte Stelle ausgeschnitten und neu synthetisiert. Hierbei kann es zu Punktmutationen kommen, da nicht immer die ursprünglichen Basen erkannt werden. Keimbahnmutationen in Genen des FA-Pathway führen zur Fanconi-Anämie.[3]
Klinik
Aufgrund ihrer Zytotoxizität finden DNA-quervernetzende Reagenzien breite Anwendung als Zytostatika in der Chemotherapie. Einige Tumore entwickeln Resistenzen gegen diese Crosslinker und können ICLs schneller entfernen. Dies wird durch eine erhöhte ERCC1-XPF- und FA-Protein-Expression begleitet. Eine mögliche Gegenstrategie ist die Entwicklung von Inhibitoren, die spezifisch den FA-Pathway angreifen.[4]
Quellen
- ↑ Deans, A. J. & West, S. C. DNA interstrand crosslink repair and cancer. Nat Rev Cancer 11, 467-480, doi:10.1038/nrc3088 (2011).
- ↑ Ceccaldi, R., Sarangi, P. & D'Andrea, A. D. The Fanconi anaemia pathway: new players and new functions. Nat Rev Mol Cell Biol 17, 337-349, doi:10.1038/nrm.2016.48 (2016).
- ↑ Moldovan, G. L. & D'Andrea, A. D. How the fanconi anemia pathway guards the genome. Annu Rev Genet 43, 223-249, doi:10.1146/annurev-genet-102108-134222 (2009).
- ↑ Deans, A. J. & West, S. C. DNA interstrand crosslink repair and cancer. Nat Rev Cancer 11, 467-480, doi:10.1038/nrc3088 (2011).