Etranacogen-Dezaparvovec

Etranacogen-Dezaparvovec besteht aus einer Codon-optimierten kodierenden DNA-Sequenz der Gain-of Function-Padua-Variante des menschlichen Faktors IX (hFIXcoPadua). Sie steht unter Kontrolle des leberspezifischen LP1-Promoters und ist in den nicht replizierenden rekombinanten Adeno-assoziierten viralen Vektor des Serotyps 5 (AAV5) eingebaut (AAV5).

Etranacogen-Dezaparvovec wird mittels rekombinanter DNA-Technologie in Insektenzellen hergestellt. Die Päparation liegt bei Raumtemperatur als sterile, klare und farblose Suspension vor, die keine Konservierungsmittel enthält. Die CAS-Nummer lautet 2156583-26-3.^[1][2]

Das von Etranacogen-Dezaparvovec verwendete Adenovirus wird durch Endozytose von Leberzellen und anderen Körperzellen aufgenommen. Dadurch wird die Vektor-DNA in die Zellen geschleust, wo sie überwiegend in episomaler Form vorliegt. Die eingebrachte DNA führt im Erfolgsfall in Leberzellen zu einer Expression des Faktor-IX-Padua-Proteins. Dadurch wird der Mangel der zirkulierenden prokoagulatorischen Faktor-IX-Aktivität bei Patienten mit Hämophilie B teilweise oder vollständig beseitigt.^[3][2] Nach einer einmaligen intravenösen Infusion stieg die mediane Faktor-IX-Aktivität schrittweise an und erreichte nach 12 Monaten mit 39,9 % ihren Höhepunkt. Nach 24 Monaten lag die mediane Aktivität weiterhin bei 33,9 % des Normalwerts.^[1]

Nach intravenöser Applikation erreicht Etranacogen-Dezaparvovec im Blut nach 4 Stunden und im Sperma nach 42 Tagen maximale Konzentrationen. 24 Monate nach der Applikation war bei 56 % Patienten im Blut bzw. 69 % im Sperma keine Vektor-DNA mehr nachweisbar. Weitere kinetische Daten liegen nicht vor.^[1][2]

Etranacogen-Dezaparvovec ist indiziert zur Behandlung bei schwerer und mittelschwerer Hämophilie B (angeborener Faktor-IX-Mangel) bei erwachsenen Patienten ohne Faktor-IX-Inhibitoren in ihrer Vorgeschichte.

Etranacogen-Dezaparvovec steht in Form von Injektionslösung zur intravenösen Anwendung zur Verfügung.

Es wird einmalig eine Einzeldosis von 2 x 10¹³ Genomkopien (gk)/kgKG als intravenöse Infusion verabreicht.

Vor der Applikation sollte eine Bestimmung neutralisierender Anti-AAV5-Antikörper erfolgen. Ein Titer über 1:678 Anti-AAV5-Antikörper verringert die Wirksamkeit von Etranacogen-Dezaparvovec.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Etranacogen-Dezaparvovec sind:^[1][2]

• Kopfschmerzen
• grippeähnliche Symptome
• Fatigue
• Infusionsbedingte Reaktionen bis 3 Stunden nach der Applikation
• Erhöhung der Leberenzyme
• Erhöhung der Kreatinkinase

Die Leberfunktion sollte wöchentlich bis 3 Monate nach der Applikation bzw. bis zur Normalisierung der Leberenzyme kontrolliert werden. Bei erhöhten Werten ist eine Behandlung mit Kortikosteroiden zu erwägen.

Bei einem generell erhöhten Malignitätsrisiko besteht die Gefahr der Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms durch Vektorintegration in das Humangenom. Ältere Patienten sowie Patienten mit Leberzirrhose, Leberfibrose, Hepatitis B oder C, nichtalkoholischer Fettlebererkrankung (NAFLD) bzw. nichtalkoholischer Steatohepatitis (NASH) oder chronischem Alkoholkonsum müssen regelmäßig sonografisch überwacht und das Alpha-1-Fetoprotein kontrolliert werden.^[1][2]

Behandelte Patienten dürfen kein Blut, Organe, Gewebe und Zellen für Transplantationen spenden.

Bisher (2023) sind keine Wechselwirkungen bekannt.

Bei gleichzeitiger Einnahme von Arzneimitteln oder Exposition gegenüber Substanzen, die leberschädigend wirken können, muss die Leberfunktion engmaschig kontrolliert werden.

• Überempfindlichkeit gegen Etranacogen-Dezaparvovec oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
• akute oder nicht kontrollierte chronische Leberinfektionen
• bekannte fortgeschrittene Leberfibrose oder -zirrhose^[1][2]

Die Anwendung von Etranacogen-Dezaparvovec bei gebärfähigen Frauen wird nicht empfohlen. Es liegen derzeit (2023) auch keine diesbezüglichen tierexperimentellen Daten vor.

Da transgene DNA in das Sperma übertritt, müssen zeugungsfähige Patienten und ihre Partnerinnen im gebärfähigen Alter für 12 Monate mit Hilfe eine Barriere-Kontrazeption eine Schwangerschaft verhindern oder verschieben. Behandelte Männer dürfen kein Sperma spenden, um das potenzielle Risiko einer väterlichen Keimbahnübertragung auszuschließen.

Es ist nicht bekannt, ob Etranacogen-Dezaparvovec in die Muttermilch übergeht, sodass ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge nicht ausgeschlossen werden kann. Deshalb darf Etranacogen-Dezaparvovec während der Stillzeit nicht angewendet werden.^[1][2]

Eine Behandlung mit Etranacogen-Dezaparvovec soll rund 3,5 Mio. US$ kosten.

Etranacogen-Dezaparvovec ist seit 2022 durch die FDA^[4] und seit 2023 durch die EMA zugelassen.

• Dougherty JA, Dougherty KM. Valoctocogene Roxaparvovec and Etranacogene Dezaparavovec: Novel Gene Therapies for Hemophilia A and B. Ann Pharmacother. 2023

• Drugbank - Etranacogene dezaparvovec, abgerufen am 02.05.2023
• PubChem: 402425828