VAMP2-Syndrom

Das VAMP2-Syndrom ist sehr selten. Bislang sind nur wenige Patientenfälle in der wissenschaftlichen Literatur beschrieben worden. Die tatsächliche Häufigkeit der Erkrankung ist nicht bekannt, da vermutlich eine erhebliche Unterdiagnostik besteht.^[1]

Die Erkrankung wird durch Mutationen im VAMP2-Gen verursacht, das auf Chromosom 17 am Genlokus 17p13.1 lokalisiert ist. Das Gen besteht aus sechs Exons und kodiert für das Vesikel-assoziierte Membranprotein 2 (VAMP2), ein Synaptobrevin, das eine zentrale Rolle in der synaptischen Vesikelfusion spielt.

In den meisten Fällen handelt es sich um heterozygote de-novo-Mutationen mit autosomal-dominantem Erbgang. Die Mutationen betreffen häufig das sogenannte SNARE-Motiv, eine funktionell wichtige Region des Proteins.

Es wurden verschiedene Mutationsarten beschrieben. Dazu gehören Missense-Mutationen, die häufig einen dominant-negativen Effekt haben, sowie Nonsense- und Frameshift-Mutationen, die zu einer Haploinsuffizienz führen können. Auch In-frame-Deletionen wurden berichtet.

Die klinische Symptomatik ist variabel, zeigt jedoch einige typische Merkmale. Zu den Leitsymptomen gehören eine globale Entwicklungsverzögerung, eine intellektuelle Beeinträchtigung sowie eine früh einsetzende muskuläre Hypotonie. Darüber hinaus besteht häufig eine ausgeprägte Sprachentwicklungsstörung. Viele Patienten zeigen zudem Merkmale einer Autismus-Spektrum-Störung.

Häufig treten stereotype Bewegungen auf, insbesondere repetitive Handbewegungen wie Händeflattern oder Händeringen. Zusätzlich können Verhaltensauffälligkeiten wie Aggressionen, Selbstverletzung oder Hyperaktivität beobachtet werden.

Weitere mögliche klinische Befunde sind Bewegungsstörungen, beispielsweise Ataxie oder choreatische Bewegungen, sowie Schlafstörungen und chronische Obstipation. In einigen Fällen wurden Mikrozephalie, okuläre Auffälligkeiten wie Strabismus oder Nystagmus sowie epileptische Anfälle beschrieben. Auch orthopädische Probleme wie Skoliose können im Verlauf auftreten.

Der klinische Schweregrad der Erkrankung variiert erheblich und scheint mit der Art der Mutation zusammenzuhängen.

Aufgrund der klinischen Überlappungen ist die Abgrenzung zu anderen neurologischen Entwicklungsstörungen wichtig. Eine Differentialdiagnose ist das Rett-Syndrom. Im Gegensatz zu ihm fehlt bei der VAMP2-assoziierten Störung typischerweise eine Phase der Regression bereits erworbener Fähigkeiten.

Auch das Angelman-Syndrom muss differenzialdiagnostisch berücksichtigt werden, da ähnliche Symptome wie Entwicklungsverzögerung, Sprachstörung und stereotype Bewegungen auftreten können.

Darüber hinaus kommen unspezifische globale Entwicklungsstörungen und andere genetische Synaptopathien in Betracht.

Die Diagnose wird in der Regel durch molekulargenetische Untersuchungen gestellt. Hierzu gehören insbesondere Exom- oder Genomsequenzierungen, mit denen pathogene Varianten im VAMP2-Gen nachgewiesen werden können.

Die kraniale Magnetresonanztomographie zeigt häufig unauffällige Befunde. Ergänzend können ein EEG bei Verdacht auf epileptische Anfälle sowie standardisierte entwicklungsneurologische Untersuchungen durchgeführt werden.

Eine kausale Therapie steht derzeit (Stand 2026) nicht zur Verfügung. Die Behandlung erfolgt symptomatisch und interdisziplinär.

Zu den wichtigsten therapeutischen Maßnahmen gehören Physiotherapie zur Verbesserung der motorischen Fähigkeiten, Ergotherapie zur Förderung der Alltagskompetenzen sowie Logopädie zur Unterstützung der Sprachentwicklung.

Verhaltensauffälligkeiten können durch verhaltenstherapeutische Maßnahmen und gegebenenfalls medikamentös behandelt werden. Epileptische Anfälle werden entsprechend den geltenden Leitlinien therapiert.

Experimentelle Therapieansätze, wie der Einsatz von 4-Aminopyridin zur Verbesserung der synaptischen Transmission, wurden in Einzelfällen untersucht, sind jedoch noch nicht etabliert.

• Bogue D, Ryan G, Wassmer E, Research Consortium GE, Naik S. VAMP2 Gene-Related Neurodevelopmental Disorder: A Differential Diagnosis for Rett/Angelman-Type Spectrum of Disorders. Mol Syndromol. 2023 Oct;14(5):449-456. doi: 10.1159/000530150. Epub 2023 Jun 1. PMID: 37901860; PMCID: PMC10601795.