Suppositorium

Suppositorien sind von Vorteil, wenn der Patient Schluckbeschwerden oder Magen-Darm-Probleme hat. Für Arzneistoffe mit geringer therapeutischer Breite eignen sie sich weniger, da die Resorption und damit die Bioverfügbarkeit stark schwanken kann.

Bei richtiger Anwendung des Suppositoriums wird der First-Pass-Effekt in der Leber umgangen. Dies beruht auf dem unterschiedlichen venösen Abfluss des Rektums im Vergleich zu anderen Abschnitten des Magen-Darm-Traktes. Das venöse Blut des distalen Rektums wird über die Vena rectalis inferior und Vena rectalis media abgeleitet und gelangt über die Vena iliaca interna in die Vena cava inferior - nicht in die Vena portae.

Es können hydrophile und lipophile Grundlagen unterschieden werden.

Hydrophile Grundlagen

• Macrogole: Es werden Mischungen verschiedener Macrogole (häufig Macrogol 400 und 4000) verwendet. Sie werden vor allem bei Vaginalzäpfchen eingesetzt, da im Rektum kaum Wasser vorhanden ist, um das Zäpfchen aufzulösen. Vorteile sind das hohe Lösungsvermögen für viele Wirkstoffe und die Tatsache, dass die Suppositorien tropenresistent sind, also auch bei hohen Außentemperaturen fest bleiben. Nachteile sind die diversen Inkompatibilitäten der Macrogole.
• Glycerolgelatine: Glycerolgelatine bezeichnet eine Mischung aus Gelatine, Wasser und Glycerol im Verhältnis von 1:2:5. Sie wird ebenfalls häufig bei Vaginalzäpfchen verwendet. Nachteile sind die schlechtere Gießfähigkeit und die Tatsache, dass sie bei schlechter Verpackung leicht eintrocknen.

Lipophile Grundlagen

• Kakaobutter: Kakaobutter ist ein Triglyceridgemisch, das beim Erkalten keine Volumenkontraktion aufweist - deshalb muss die Gießform eingefettet werden. Kakaobutter weist eine ausgeprägte Polymorphie auf: Sie kann in α- und β-Kristallen vorliegen. Bei der Herstellung muss darauf geachtet werden, dass sie nicht auf über 35 °C erhitzt wird, da sonst die β-Kristalle in die α-Kristalle überführt werden, die bereits bei Raumtemperatur schmelzen und somit eine Anwendung des Produkts verhindern. Aufgrund dieses Verhaltens wird Kakaobutter kaum noch verwendet.
• Hartfett: Hartfett ist ein Triglyceridgemisch, das aus gesättigten Fettsäuren besteht. Es gibt verschiedene Hartfetttypen, die sich in ihrer Schmelztemperatur und dem Anteil an Mono- und Diglyceriden unterscheiden. Zur Charakterisierung wird die Hydroxylzahl verwendet: Eine niedrige Hydroxylzahl fördert ein rasches Erstarren der Masse und verhindert eine Nachhärtung; eine hohe Hydroxylzahl führt zum gegenteiligen Effekt und einem besseren Emulgierverhalten. Eine Polymorphie existiert, ist jedoch nicht praxisrelevant.

Hilfsstoffe

Bei der Herstellung von Suppositorien können verschiedene Hilfsstoffe eingesetzt werden:

• Schmelzpunktserhöhend: Cetylstearylalkohol, Hartparaffin, Bienenwachs
• Schmelzpunktserniedrigend: Mittelkettige Triglyceride, Rizinusöl
• Viskositätserhöhend: Glycerolmonostearat, Aluminiumstearat, hochdisperses Siliciumdioxid (2-5%)
• Spreitung und Geißfähigkeit verbessern: Lecithin
• Antioxidantien: Tocopherol, Butylhydroxyanisol, Butylhydroxytoluol, Palmitoylascorbinsäure
• Synergisten und Farbstoffe

Zur Zäpfchenherstellung kann man mehrere Verfahren einsetzen. Bezüglich der Temperatur werden zwei Methoden unterschieden:

• Klarschmelzverfahren: Die Fettmasse wird so hoch erhitzt, bis sie vollständig, also klar geschmolzen, vorliegt.
• Cremeschmelzverfahren: Die Fettmasse wird vorsichtig geschmolzen, sodass Kristalle der β-Modifikation erhalten bleiben. Die höhere Viskosität der Schmelze verhindert eine schnelle Sedimentation.

Das Pressverfahren, bei dem Suppositorien gepresst werden, findet nur vereinzelt Anwendung. Als Grundlage für dieses Verfahren eignen sich Hartfettmassen und Macrogol-Mischungen.

Häufig werden Geräte aus Metall verwendet, da dieses die Wärme gut leitet. Es gibt wiederverwendbare Formen aus Metall und solche aus Plastik. In diese sogenannten Plastikfolienstreifen wird das Zäpfchen gegossen, verschlossen und in dieser Form an den Patienten abgegeben. Die Gießform ist also das Primärpackmittel.

Nach dem Schmelzen der Grundlage wird der Arzneistoff in dieser dispergiert und anschließend ausgegossen. Hierbei werden wiederum verschiedene Verfahren unterschieden, die unten aufgeführt sind. Das Hauptproblem ist die Ermittlung der korrekten Dosierung, da der Arzneistoff selbst Volumen verdrängt und dementsprechend die Menge der Grundlage verringert werden muss.

Tritt ein Wirkstoffverlust auf, wird ein Überschuss eingewogen. Bei der Abgabe von weniger als 20 Suppositorien wird ein Überschuss von zwei Zäpfchen eingewogen; eine genauere Aufschlüsselung der einzuwiegenden Überschüsse findet sich im Arzneibuch.

Vaginalzäpfchen werden oft in Form von Vaginalglobuli hergestellt. Beim Gießen dieser Form bleibt ein "Hals" zurück, der nach dem Erstarren abgetrennt werden muss. Da hier auch Arzneistoff entfernt wird, wird bei der Einwaage des Arzneistoffs ein Korrekturfaktor verwendet (Quotient aus der Masse mit Hals und der ohne Hals).

Verdrängungsfaktor-Verfahren

Das Verdrängungsfaktor-Verfahren ist im DAC, Anlage F, Methode A beschrieben. Hierfür wird das Fassungsvermögen der Suppositorienform für die reine Grundlage bestimmt, indem mehrere Zäpfchen gegossen, anschließend gewogen werden und der Mittelwert bestimmt wird. Über folgende Formel kann die benötigte Wirkstoffmasse berechnet werden:

$${\displaystyle M_{N}=N*((M_{P}-2*A)/2)}$$

• M_N = erforderliche Einwaage der Grundlage für N Suppositorien
• N = Anzahl der Suppositorien
• f = Verdrängungsfaktor
• E = Durchschnittsmasse eines Suppositoriums aus reiner Grundlage
• A = Dosis pro Suppositorium

Der Verdrängungsfaktor ist ein Korrekturfaktor für die Einwaage der Grundlage, da der Arzneistoff selbst Volumen verdrängt. Er ist der Quotient aus der Dichte der Grundlage und der Dichte des Arzneistoffs. Als Faustregel kann für hydrophile Grundlagen ein Faktor von 1,0 und für Hartfettmassen ein Faktor von 0,7 angenommen werden. Im Arzneibuch gibt es entsprechende Tabellenwerte; der Faktor kann auch experimentell bestimmt werden.

Dosierungsmethode nach Münzel

Die Dosierungsmethode nach Münzel ist im DAC, Anlage F, Methode B beschrieben. Der Arzneistoff wird mit etwas Grundlage angerieben, mit weiterer Grundlage ergänzt und ausgegossen. Die Formen werden mit Grundlage aufgefüllt. Nach Erstarren werden die Zäpfchen entnommen, eingeschmolzen und erneut ausgegossen.

Der Sinn hinter dieser Methode ist, dass der benötigte Arzneistoff erst in zu wenig Grundlage angerieben wird und anschließend in der Zäpfchenform aufgefüllt wird. Der Hersteller hat nun die richtige Menge Arzneistoff und Grundlage. Das erneute Aufschmelzen und Ausgießen ist nötig, um die Dispersion zu homogenisieren. Das Münzel-Verfahren eignet sich vor allem für Grundlagen, bei denen keine Verdrängungsfaktoren vorliegen.

Weitere Methoden

Es gibt noch weitere Verfahren, die nicht im DAC aufgelistet sind:

• Probezäpfchen-Methode: Diese Methode ist dem Münzel-Verfahren ähnlich. In analoger Weise werden zwei wirkstoffhaltige Zäpfchen gegossen, gewogen und verworfen; da sie verworfen werden, entfält das zweite Aufschmelzen. Mit folgender Formel kann die benötigte Arzneistoffmenge berechnet werden:
• Verfahren nach Starke: Dieses Verfahren ist analog zur volumetrischen Ansatzmengenfestlegung bei der Befüllung von Hartkapseln. Arzneistofffreie Zäpfchen werden gegossen, geschmolzen und das Volumen der Grundlage wird mit einem Messzylinder bestimmt. In einem zweiten Schritt wird der Arzneistoff in der Grundlage dispergiert und auf das zuvor bestimmte Eichvolumen aufgefüllt.

• Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen
• Gleichförmigkeit des Gehalts und der Masse
• Wirkstofffreisetzung
• Zerfallszeit von Suppositorien und Vaginalzäpfchen: Fetthaltige Grundmassen nach 30 min, wasserlösliche Grundmasse nach 60 min
• Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen
• Wirkstofffreisetzung aus festen lipophilen Arzneiformen: Suppositorium wird von körperwarmer Flüssigkeit durchflossen, schmilzt und schwimmt dann an die Oberfläche. Die Flüssigkeit wird filtriert und der Wirkstoffgehalt bestimmt.
• Zerfallszeit von Suppositorien und Vaginalzäpfchen: 3 Zubereitungen werden geprüft; die Behältnisse sind mit mindestens 4l Wasser (T=36 bis 37°C) gefüllt. Alle 10 Minuten werden die Suppositorien um 180 °C gedreht. Die Zeit bis zum Zerfall ist je nach Monographie verschieden (häufig: fetthaltige Grundlage: 30 min; wasserlösliche Grundlage: 60 min)
• Erweichungszeit von lipophilen Suppositorien (T = 37°C ± 1°C): Ein Metallstab liegt auf dem Zäpfchen auf und dringt ein, wenn es erweicht. Die Prüfung ist beendet, wenn der Stab das Zäpfchen durchdrungen hat
• Teilchengröße (Schnitt im Auflichtmikroskop)
• Aussehen, Form und Struktur
• Wirkstoffverteilung Spitze – Ende des Zäpfchens
• Inprozessprüfung bei Verwendung von Folienstreifen

Am häufigsten werden Suppositorien in der Pädiatrie eingesetzt, insbesondere als Fieberzäpfchen. Ferner dienen Suppositorien der lokalen Therapie, beispielsweise bei Hämorrhoiden oder als Abführzäpfchen.