RAN-Translation

Bei der regulären (kanonischen) Translation kommt es zunächst zur Bildung eines Präinitiationskomplexes, der die 5'-untranslatierte Region (5'-UTR) bis zum Startcodon AUG scannt und dort mit der Produktion der Polypeptidkette beginnt.^[1] Es existieren jedoch auch (z.T. physiologische) nicht-kanonische Translationsmechanismen, z.B. die IRES-vermittelte Translation.^[2]

Die RAN-Translation ist ein pathologischer, nicht-kanonischer Translationsmechanismus. Er wird durch die abnorm hohe Anzahl an Mikrosatellitenwiederholung (Repeatexpansionen) in der DNA bzw. transkribierten mRNA ausgelöst. Dabei kann es sich um Tri-, Tetra-, Penta- oder Hexanukleotidexpansionen handeln. Sie lassen sich in unterschiedlichen RNA-Bereichen antreffen, z.B. in proteinkodierenden Sequenzen, 5'-UTRs, Introns oder non-coding-RNA.^[2][3] Liegt die Expansion in einem kodierenden Bereich, kann dieser gleichzeitig durch kanonische und RAN-Translation in Polypeptide übersetzt werden.^[2]

Im Gegensatz zur kanonischen Translation können die Ribosomen bei der RAN-Translation auch eine ohne Startcodon die Polypeptidsynthese initiieren. Dabei ist kein Leseraster festgelegt, entsprechend können bis zu drei verschiedene Polypeptidsequenzen mit sich wiederholenden Aminosäurenmotiven entstehen.^[2] Beispielsweise kann ein CAG-Repeat durch RAN-Translation gleichzeitig Polyserin-, Polyglutamin- und Polyalanin-Peptide produzieren, wobei die tatsächlich exprimierten Peptide von der Repeatzahl abhängen.^[3][4] Oft werden zudem Produkte beider DNA-Stränge (Sense-/Antisensestrang) eines Gens produziert, wodurch bis zu 6 RAN-translatierte Peptidsequenzen aus einer Repeatexpansion hervorgehen können.^[3][4] Variabilität in flankierenden Peptidanteilen erhöht die Variantenzahl zusätzlich.^[3]

Der Mechanismus, über den Repeats eine RAN-Translation auslösen, ist bislang (2024) noch nicht geklärt. Vermutet werden zumindest teilweise Ähnlichkeiten zur kanonischen Translation und/oder zum nicht-kanonischen Mechanismen wie den IRES.^[3] Der Translationsbeginn scheint teilweise innerhalb der Repeats zu liegen, teilweise aber auch upstream von diesen. Bei Letzterem werden zum Teil nicht-kanonische Startcodons mit Ähnlichkeit zum Methionincodon (z.B. CUG) genutzt.^[3] In einigen Fällen konnte außerdem eine Abhängigkeit der Translation von einer 5'-Cap-Bindung durch den eIF4-Komplex oder einer Poly-A-Bindung gezeigt werden. In anderen Fällen verläuft die RAN-Translation hingegen unabhängig von diesen Mechanismen.^[3]

Welchen Effekt die entstehenden Polypeptide haben, ist derzeit (2024) nicht vollständig geklärt. Da RAN-Translation vornehmlich bei neurodegenerativen Erkrankungen beschrieben wurde, wird angenommen, dass eine Akkumulation der aberranten Peptide neurotoxische Effekte hervorruft. Die genauen Mechanismen variieren wahrscheinlich je nach Erkrankung und betroffenem Gewebe.^[3][4]

Die RAN-Translation wird bei folgenden Erkrankungen als möglicher Mechanismus diskutiert:^[2][3][4]

• C9orf72-assoziierte ALS und FTD
• Fragiles-X-assoziiertes Tremor-/Ataxie-Syndrom sowie Fragiles-X-assoziierte prämature Ovarialinsuffizienz
• Chorea Huntington
• Spinozerebelläre Ataxie, Typ 8 und 31
• Myotone Dystrophie Typ 1 und 2
• Fuchs-Endotheldystrophie mit TCF4-Triplettexpansion

In allen dieser Erkrankungen stellt die RAN-Translation jedoch nur einen von mehreren möglichen Pathomechanismen dar, in vielen Fällen ist ihr Beitrag zum Krankheitsverlauf unklar.