Nerandomilast

Nerandomilast ist eine synthetisch hergestellte niedermolekulare Verbindung (Small Molecule). Das Molekül besitzt ein chirales Schwefelatom. Der Wirkstoff liegt weitgehend chiral rein als (R)-Enantiomer vor.^[1]

Strukturformel von Nerandomilast

Nerandomilast hemmt die Phosphodiesterase 4 (PDE4) mit überwiegender Wirkung auf die Isoform PDE4B. In therapeutischer Dosierung ist neben der PDE4B-Hemmung auch eine schwächere Hemmung von PDE4D zu erwarten.^[1]

Die PDE4 hydrolysiert zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP) und inaktiviert es dadurch. Die Hemmung erhöht die intrazelluläre cAMP-Konzentration. Dadurch senkt PDE4 die Expression profibrotischer Wachstumsfaktoren und inflammatorischer Zytokine, die bei fibrosierenden Lungenerkrankungen überexprimiert sind. Daraus resultiert eine antifibrotische und immunmodulatorische Wirkung.^[1]

Nach oraler Gabe wird die maximale Plasmakonzentration im Median nach 1 bis 1,25 Stunden erreicht. Die absolute orale Bioverfügbarkeit beträgt 73 %. Eine fett- und kalorienreiche Mahlzeit verändert die Exposition nicht klinisch relevant.^[1] Das Verteilungsvolumen im Steady State liegt nach intravenöser Einmalgabe bei etwa 94 L. Nerandomilast ist ein Substrat von P-Glykoprotein, nicht jedoch von BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 und OCT2. Die Plasmaproteinbindung beträgt konzentrationsunabhängig rund 77 %.^[1]

Der Metabolismus erfolgt überwiegend oxidativ über CYP3A sowie durch Glucuronidierung über UDP-Glucuronosyltransferasen.

Bei zweimal täglicher Gabe von 18 mg wird der Steady State innerhalb von 4 Tagen erreicht. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 10 bis 17 Stunden. Rund 58 % der Dosis werden fäkal (13 % unverändert) und 36 % renal (12 % unverändert) ausgeschieden.^[1]

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit sowie eine leichte bis schwere Niereninsuffizienz und eine leichte bis mittelschwere Leberinsuffizienz beeinflussen die Pharmakokinetik nicht klinisch relevant.^[1]

Nerandomilast ist zur Behandlung erwachsener Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose sowie erwachsener Patienten mit progredienter pulmonaler Fibrose zugelassen.^[1]

Nerandomilast steht als Filmtabletten zu 9 mg (hellgelb) und 18 mg (hellrot) zur Verfügung. Die Tabletten enthalten Lactose-Monohydrat (81,1 bzw. 162,2 mg pro Tablette).^[1]

Die empfohlene Dosierung beträgt 18 mg zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden. Bei Unverträglichkeit, insbesondere bei Diarrhö oder Gewichtsabnahme, kann die Dosis auf 9 mg zweimal täglich reduziert werden. Nach Abklingen oder ausreichender Kontrolle der Nebenwirkung wird die Behandlung mit 18 mg zweimal täglich fortgesetzt.^[1]

Bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren muss die Dosis auf 9 mg zweimal täglich reduziert werden. Bei gleichzeitiger Anwendung von Pirfenidon oder starken bzw. moderaten CYP3A-Induktoren beträgt die empfohlene Dosis 18 mg zweimal täglich. Eine Reduktion auf 9 mg zweimal täglich ist in diesen Fällen nicht zulässig.^[1]

Die Tabletten werden unzerkaut mit Wasser eingenommen, unabhängig von den Mahlzeiten. Bei Schluckstörungen kann eine Tablette in etwa 100 ml stillem Wasser dispergiert und die Dispersion innerhalb von 2 Stunden eingenommen werden.^[1]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Diarrhö und Gewichtsabnahme. Die Fachinformation führt folgende Nebenwirkungen auf:^[1]

• sehr häufig: Diarrhö
• häufig: Inappetenz, Übelkeit, Rückenschmerzen, Gewichtsabnahme

Die Häufigkeit der Diarrhö hängt von der antifibrotischen Begleittherapie ab und ist unter begleitender Therapie mit Nintedanib häufiger. Die Durchfälle sind überwiegend leicht bis mittelschwer ausgeprägt und treten meist innerhalb der ersten 3 Behandlungsmonate auf. Schwere Verläufe wurden vor allem in Kombination mit Nintedanib beobachtet.^[1]

Die Gewichtsabnahme setzt nach der zweiten Behandlungswoche ein und stabilisiert sich nach etwa 12 Wochen. Das Körpergewicht ist während der Therapie regelmäßig zu kontrollieren. Bei progredientem oder klinisch relevantem Gewichtsverlust sind eine Dosisreduktion oder ein Therapieabbruch zu erwägen. Bei untergewichtigen Patienten ist besondere Vorsicht geboten.^[1]

In den klinischen Studien wurden über alle Behandlungsgruppen hinweg psychiatrische Ereignisse einschließlich sehr seltener Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten berichtet. Ein routinemäßiges Monitoring auf psychiatrische Störungen wird empfohlen.^[1]

Nerandomilast wird überwiegend über CYP3A metabolisiert und ist ein P-Glykoprotein-Substrat.^[1] Starke CYP3A-Inhibitoren erhöhen die Exposition: Itraconazol steigerte die AUC um das 2,2-Fache. Starke und moderate CYP3A-Induktoren senken sie, Carbamazepin um 51 % und Bosentan um 41 %. Zu den relevanten Induktoren zählen außerdem Rifampicin, Phenytoin, Johanniskraut und Metamizol. Pirfenidon vermindert die Nerandomilast-Exposition um etwa 50 %.^[1]

Eine Kontraindikation besteht bei Überempfindlichkeit gegen Nerandomilast oder einen sonstigen Bestandteil des Präparats. Wegen des Lactose-Gehalts soll das Arzneimittel bei seltener hereditärer Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption nicht angewendet werden.^[1]

In tierexperimentellen Studien war Nerandomilast embryotoxisch. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Kontrazeption anwenden. Die Anwendung in der Schwangerschaft wird nicht empfohlen. Da ein Risiko für den Säugling nicht auszuschließen ist, soll während der Therapie nicht gestillt werden.^[1]

Die Food and Drug Administration (FDA) ließ Nerandomilast am 7. Oktober 2025 zur Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose zu. Am 19. Dezember 2025 folgte die Erweiterung auf die progrediente pulmonale Fibrose.^[2]

Nach positiver Stellungnahme des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) vom 21. Mai 2026 erteilte die Europäische Kommission am 17. Juli 2026 die Zulassung für beide Indikationen.^[3] In Deutschland ist Nerandomilast seit August 2026 verfügbar.^[4] Das Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung.^[1]